《Frontiers in Nutrition》：A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials investigated the effects of melatonin supplementation on bone mineral density, quality of life, and sleep in menopausal women
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本综述系统评价了褪黑素对绝经女性骨密度（BMD）、睡眠及生活质量的疗效。现有证据提示，含褪黑素的补充剂或可改善股骨颈BMD，但受限于联合用药（如钙、维生素D）及高度异质性，其独立效应与最佳剂量尚不明确。此外，褪黑素对睡眠质量、绝经症状、情绪、性功能、BMI及胰岛素水平均未显示出显著益处，但现有证据尚不具结论性。亟需大规模随机对照试验（RCT）进一步验证。
引言
绝经通常发生在45至56岁之间。在此期间，50%至75%的女性会受到潮热、盗汗等血管舒缩症状的影响，超过一半的女性会出现泌尿生殖系统症状，也称为绝经期泌尿生殖综合征（GSM）。所有女性都会经历绝经。生殖激素的改变导致这一过渡阶段的特征性症状。绝经过渡期包括三个不同的阶段：围绝经期、绝经期和绝经后期。每个阶段的症状可能对女性的日常心理和身体表现产生负面影响。
激素疗法能有效缓解血管舒缩症状等绝经期症状，但可能对心血管系统产生不良影响，包括引发血栓栓塞事件。此外，它不适用于某些人群，例如乳腺癌幸存者和有家族史的女性。因此，市场迫切需要一种有效且耐受性良好的非激素替代疗法。
褪黑素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）是一种由松果体合成的吲哚胺激素。它存在于多种组织中，包括女性生殖系统，在介导视交叉上核（SCN）调节外周器官昼夜节律方面发挥关键作用。近期研究强调了其多样化的功能，特别是作为一种强效抗氧化剂、免疫活性成分和线粒体调节剂。
褪黑素可能通过多种机制影响绝经期生理。在睡眠方面，褪黑素可能通过调节睡眠结构来帮助调节绝经期的睡眠模式。在骨代谢方面，褪黑素被认为能促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）向成骨细胞分化，提高血清碱性磷酸酶（ALP）和骨钙素水平，并增强Runx2和Sp7等成骨相关基因的mRNA表达，从而改善骨代谢。此外，褪黑素还可能通过调节免疫系统和氧化应激间接影响绝经女性的生理状态，包括调节免疫细胞数量和细胞因子表达，减少炎症因子分泌，增强免疫功能，并减轻炎症损伤对机体的有害影响。
褪黑素对经历绝经女性的益处已得到认可。少数试验和两项荟萃分析评估了褪黑素对围绝经期和绝经后女性的有效性。本研究通过对随机对照试验进行系统评价和荟萃分析，来确定褪黑素在管理绝经期和绝经后女性方面的有效性。
方法
遵循PRISMA指南，研究人员使用PubMed/MEDLINE、Embase和Web of Science数据库，对2015年至2024年10月的文献进行了全面回顾。这是因为自2015年以来，关于褪黑素用于绝经女性的已发表数据显著增加。本研究的相关关键词包括“menopause”、“post-menopause”、“peri-menopause”、“climacteric”、“melatonin”和“N-acetyl serotonin”。此外，还进行了参考文献列表的手动检索以识别相关文献。
根据预先设定的纳入标准，由两名审稿人独立筛选研究。纳入标准包括：（I）发表日期在2015年至2024年之间；（II）评估褪黑素补充剂对围绝经期或绝经后女性疗效的随机对照试验；（III）以英文发表的研究。排除非随机对照试验、非英文发表或无法获取全文的研究。
研究选择过程通过PRISMA流程图展示。初步检索共识别出264篇文献，去除重复后筛选181篇的标题和摘要，排除166篇后，对剩余15篇进行全文评估，最终纳入10篇文章，代表7项随机对照试验（RCT），共涉及497名参与者。
使用专门设计的表格提取数据，内容包括文章详情、研究细节、用药信息和结局数据。由两名研究人员独立进行文献回顾、文章选择、数据提取和偏倚风险评估。采用Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2）对纳入的RCT进行评估。
统计分析遵循PRISMA指南。对于以中位数和四分位距报告的结果，使用Wan等人的方法估算均值和标准差。采用随机效应模型进行荟萃分析，以考虑研究间潜在的异质性。使用I2统计量评估异质性，I2大于50%被认为存在显著异质性。统计分析使用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3.0版软件进行。
结果
研究描述
最终纳入的7项RCT发表于2015年至2024年，样本量从22名到240名参与者不等。参与者平均年龄在48.7至62.9岁之间。五项研究专门针对绝经后女性，一项包括围绝经期女性，另一项针对绝经期女性。参与者不仅包括健康女性，还包括骨量减少、超重和性功能障碍的女性。
分析的RCT中，褪黑素的干预持续时间（3至12个月）、剂量（1毫克至3克）和给药时间（下午6点至睡前）存在差异。三项研究中的褪黑素与其他药物联合使用：一项联合使用20毫克氟西汀，另一项联合2克肌醇，第三项联合450毫克柠檬酸锶、2000 IU维生素D3和60毫克维生素K2（MSDK）。
三项RCT评估了睡眠质量，分别使用匹兹堡睡眠质量指数和失眠严重程度指数。三项RCT使用世界卫生组织-五项目幸福感指数、库珀曼指数和绝经特定生活质量量表评估绝经症状。使用贝克抑郁量表和流行病学研究中心抑郁量表评估抑郁状态，使用汉密尔顿焦虑量表和状态-特质焦虑量表评估焦虑。从四项RCT中收集了改变的血清胰岛素水平和BMI数据。
偏倚风险评估
在纳入研究的偏倚风险方面，十项RCT中有四项因随机化方法描述不清而显示与随机序列生成相关的不明确风险。其余六项研究被评为低风险。两项RCT因分配隐藏过程描述不足而存在不明确风险。所有十项RCT在参与者和人员盲法、结局评估盲法、结局数据完整性、选择性报告和其他可能的偏倚来源方面均显示低风险。
荟萃分析结果
主要结局：骨矿物质密度
Amstrup等人应用双能X线吸收测定法（DXA）和定量计算机断层扫描（QCT）测量BMD。Maria等人使用DXA测量BMD。由于这两项研究在干预和方法学上存在异质性，BMD数据无法合并，统计中止。Amstrup等人报告，1毫克和3毫克褪黑素组股骨颈面积BMD（aBMD, DXA）均有所增加，3毫克组腰椎体积BMD（vBMD, QCT）也增加。股骨颈aBMD的增加显示出剂量依赖性相关性。Maria等人的研究显示，MSDK联合治疗组与安慰剂组在左股骨颈和腰椎（L1-L4）的BMD存在统计学显著差异。两项研究均报告褪黑素组骨密度值高于对照组，其中Amstrup试验中3毫克组股骨颈改善显著，Maria试验中MSDK联合治疗组改善显著。
次要结局
在三项RCT中，褪黑素治疗未改善睡眠质量或绝经症状。分析显示，接受褪黑素治疗与接受安慰剂的女性在焦虑、抑郁或性功能方面无显著差异。汇总分析表明，干预后褪黑素组与安慰剂组在BMI或胰岛素水平方面无显著变化。关于副作用，仅两项研究提供了相关数据。服用褪黑素与服用安慰剂者的副作用发生率无显著差异。
讨论
本研究审查了十项随机对照试验，以了解补充褪黑素对绝经女性骨密度、生活质量和睡眠的影响。来自两项RCT的现有研究结果表明，含褪黑素的补充剂可能与绝经女性BMD的增强有关，但证据有限且源自联合疗法。研究未发现褪黑素在睡眠质量、绝经症状、情绪状态、性功能、BMI或胰岛素水平方面存在显著差异。本荟萃分析显示了从低到高不同程度的异质性。
目前，关于使用褪黑素的最佳剂量和频率尚无明确指南。在本荟萃分析中，RCT主要涉及睡前口服补充剂，其中一项研究也包括早晨服药。剂量范围从1毫克到3克，最常用的是3毫克。
Amstrup等人选择1毫克和3毫克剂量是为了尽量减少参与者的不适风险。干预持续时间从3到12个月不等。根据Amstrup等人的研究，每日服用3毫克褪黑素可提高股骨颈（常见骨折部位）的骨密度，表明褪黑素可能有助于预防骨折。研究表明，褪黑素通过以下途径帮助预防骨质疏松症：（1）刺激成骨细胞活性和骨形成；（2）通过RANKL通路抑制破骨细胞分化和活性，从而减少骨吸收；（3）清除自由基，减少氧化损伤，并抑制骨组织中的促炎细胞因子。
观察到的BMD改善与临床前机制证据一致，这些证据表明褪黑素能促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞活性并减少骨组织中的氧化应激。然而，所有关注BMD的RCT都使用了联合疗法，因此对褪黑素的独立效应提出了疑问。这种明显的矛盾可以通过承认这些干预措施的协同性质来解决：钙和维生素D等微量营养素为骨形成提供了必需的底物，而褪黑素调节骨细胞活性，产生互补效应，从而增强BMD的改善。临床前研究证实，在足量钙和维生素D存在的情况下，褪黑素的成骨作用会增强，从而强调了联合方案临床意义。
本荟萃分析涵盖了围绝经期和绝经后女性，这些女性在此阶段会经历性激素水平的波动和改变。目前研究中褪黑素与性激素之间的联系尚未明确。需要进一步调查以明确褪黑素缓解绝经症状是否与性激素水平的改变有关。虽然我们的荟萃分析发现褪黑素对睡眠质量没有显著的总体影响，但值得注意的是，一些纳入的研究包含了诊断为睡眠障碍的女性并报告了阳性结果。这表明初始睡眠状态可能影响褪黑素的疗效，由于样本量有限，无法通过亚组分析检验这一假设。
此外，研究显示外源性褪黑素摄入并未显著缓解绝经后女性的焦虑和抑郁。先前的研究已将褪黑素分泌及其昼夜节律与情绪障碍联系起来，表明睡前褪黑素水平降低可能阻碍睡眠 onset。
此外，我们的荟萃分析中观察到的对性功能的无效效应表明，即使临床前数据提示褪黑素可能调节性唤起阈值，但这并未转化为在所研究的背景下绝经后女性自我报告的性功能评分的可测量改善。未来的研究应探索褪黑素作为健康补充剂用于解决绝经后女性性功能障碍的潜力。
Amstrup等人先前发现褪黑素可以减少中年女性的脂肪量并可能增加瘦体重。我们的荟萃分析未发现褪黑素对BMI或胰岛素水平有显著影响。可能是褪黑素剂量（1毫克至3克）的巨大异质性和包含联合补充剂掩盖了任何潜在的剂量依赖性或制剂特异性代谢效应。
在解释与次要结局（即睡眠、绝经症状、情绪、性功能、BMI和胰岛素）相关的非显著性发现时，需要谨慎。这些分析中观察到的宽置信区间表明精确度不足，可能归因于有限的样本量和显著的异质性。因此，这些发现不应被解释为无效应的确凿证据，而应被视为尚无定论或表明缺乏足够的证据来检测可能存在的有意义的差异。
优势与局限性
本综述和荟萃分析具有多个优势。由两名研究人员独立筛选文章提高了结果的准确性。全面回顾了2015年后的文献，以评估褪黑素摄入对绝经女性骨密度、生活质量和睡眠的影响。纳入的十项RCT被评估为质量良好，无高风险研究。
我们的荟萃分析存在几个局限性。首先，纳入研究的样本量存在显著异质性。尽管这种异质性可能影响个体研究估计的精确度，但我们采用了随机效应模型和严格的偏倚风险评估来缓解此问题。其次，我们未设定最短治疗持续时间或剂量阈值作为纳入标准，这限制了就特定治疗持续时间疗效或确定最小有效剂量得出明确结论的能力。第三，尽管BMD研究的RCT质量高，但其数量和样本量仍然不足。所有关于BMD的临床试验都使用了联合干预措施，无法评估褪黑素的独立效应。第四，不同研究使用的测量工具和标准不一致，阻碍了结果的整合和比较。第五，由于每个结局可用的研究数量有限，未进行发表偏倚评估。
褪黑素制剂的异质性
纳入的RCT在褪黑素补充剂的配方上表现出显著的临床异质性。许多试验将褪黑素作为联合疗法的一部分给药。对于本荟萃分析的次要结局，这些附加成分的影响可能很小。然而，对主要结局BMD的解释固有地受到联合疗法普遍使用的干扰。
这些方法学考虑对临床实践有直接影响。对大多数结局的无效发现表明，通常补充的褪黑素（通常与其他药物联合）不能作为缓解常见绝经症状的可靠单药疗法。虽然对骨骼健康有潜在益处，但这目前无法与联合给药的营养素（如钙和维生素D）效应区分开来。
褪黑素的安全性。我们的荟萃分析表明，短期使用（≤12个月）褪黑素补充剂在绝经女性中耐受性良好，不良事件概况与安慰剂相似。然而，这一结论需要结合近期关于长期使用褪黑素安全性的证据进行谨慎解读。一项大规模观察性研究对长期处方褪黑素使用（定义为使用12个月或更长时间）相关的心血管安全性提出了重要关切。该研究确定了长期使用褪黑素与慢性失眠患者新发心力衰竭、心力衰竭住院和全因死亡率风险显著增加之间存在显著关联。尽管这项观察性研究存在固有局限性，但其识别的安全性信号值得重要的临床考虑。需要注意的是，我们分析中纳入的RCT最长干预时间为12个月，主要关注骨骼健康和生活质量相关的结局，均非专门设计用于系统评估心血管终点。因此，现有的RCT证据不足以就长期心血管风险得出明确结论。考虑到现有证据，建议临床医生在实践中采取谨慎态度。
使用GRADE框架评估的所有结局的总体证据质量被评为低或极低，这主要归因于严重的精确度不足、不一致性和间接性。
结论
本系统评价和荟萃分析表明，含褪黑素的补充剂可能与绝经女性骨矿物质密度的改善有关，在股骨颈观察到更一致的信号。需要承认的是，所有报告BMD结局的研究都使用了联合疗法，因此无法明确评估褪黑素的独立效应。来自有限试验的现有证据表明，3毫克或更高剂量可能对骨密度产生积极影响。然而，剂量（1毫克至3克）的巨大异质性和纳入试验中普遍使用的联合疗法阻碍了就最佳剂量或褪黑素独立效应得出明确结论。我们的荟萃分析未发现褪黑素补充对绝经相关症状、睡眠模式、情绪健康、性功能、胰岛素水平和身体质量指数具有统计学显著益处。然而，由于估计值不精确（表现为宽置信区间）以及研究间存在的显著异质性，这些发现应被视为尚无定论，而非缺乏效应的确凿证据。未来的研究应优先考虑精心设计的试验，特别是纳入三臂设计（例如，单独褪黑素、联合疗法和安慰剂）的试验，以阐明褪黑素的独立贡献。此外，需要进行长期研究来评估褪黑素对高风险人群骨折发生率的影响。
