基于红细胞分布宽度与淋巴细胞比值（RLR）的列线图作为非肌层浸润性膀胱癌预后工具：一项回顾性研究

《Frontiers in Oncology》：A nomogram based on the red cell distribution width to lymphocyte ratio as a prognostic tool for non-muscle-invasive bladder cancer: a retrospective study

本研究通过回顾性分析探讨术前红细胞分布宽度与淋巴细胞比值（RLR）对非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后复发及预后的预测价值。结果表明，高RLR是复发-free生存期（RFS）和总生存期（OS）的独立危险因素，且其预测性能优于中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和血小板-淋巴细胞比值（PLR）。基于RLR构建的列线图较传统EORTC风险评分模型展现出更优的预测准确性和临床净获益，为NMIBC个体化预后评估提供了新型、便捷的生物标志物。

　　

背景

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，其中非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）约占初诊病例的70%。尽管NMIBC预后相对较好，但其高复发率要求患者接受长期、频繁的膀胱镜监测，这不仅带来沉重的医疗经济负担，也对患者的身心健康造成显著影响。因此，开发能够精确分层复发风险的预后工具对于优化NMIBC管理策略至关重要。目前，NMIBC的复发风险分层主要依赖于肿瘤分级、分期、大小、多发性以及原位癌（CIS）状态等常规临床病理特征，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）风险评分系统是经典工具。然而，此类模型存在局限性，其预测准确性有待进一步提高。近年来，肿瘤微环境和全身炎症反应在肿瘤发生、发展及预后中的作用日益受到关注。炎症反应不仅参与肿瘤的启动和增殖，还是血管生成、侵袭和转移的关键驱动因素。因此，探索易于获取、成本效益高的免疫相关生物标志物，并将其整合到现有的预后评估体系中，对于提升风险评估和指导个体化治疗决策具有重要临床价值。

红细胞分布宽度与淋巴细胞比值（RLR）是一个整合了炎症和免疫反应两方面信息的生物标志物。红细胞分布宽度（RDW）是红细胞体积变异性的指标，不仅受红细胞生成影响，还受到白细胞介素-6等炎症细胞因子的调控，因而可作为全身炎症状态的敏感指标。越来越多的证据表明，RDW升高与多种癌症和心血管疾病的不良预后独立相关。相反，淋巴细胞计数直接反映了机体的抗肿瘤免疫能力。通过整合这两个参数，RLR从理论上能更全面地反映全身炎症与免疫状态之间的平衡。新兴证据支持RLR在肾细胞癌、皮肤黑色素瘤和上尿路尿路上皮癌等多种癌症中的预后价值。然而，RLR在NMIBC患者中的预后意义尚未明确。

材料与方法

本研究对2013年11月至2024年1月在某市人民医院接受TURBT的NMIBC患者进行了回顾性分析。最终纳入239例患者，其中19例死亡，69例复发，170例无事件生存。所有患者术前一周内采集空腹静脉血进行血常规检测。收集的人口统计学特征、血液学参数（包括RLR、NLR、PLR）和肿瘤病理特征（如肿瘤分级、分期、大小、多发性、伴随CIS）等信息。主要结局指标为无复发生存期（RFS），次要结局指标为总生存期（OS）。

采用时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线分析确定RLR、NLR和PLR预测1年RFS的最佳截断值。根据RLR最佳截断值将患者分为高RLR组和低RLR组。采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验比较组间生存差异。采用单因素和多因素Cox回归分析筛选RFS和OS的预后因素。基于多因素分析确定的独立预后因素构建预测1年、3年和5年RFS的列线图。通过一致性指数（C-index）、校准曲线、时间依赖性ROC曲线和决策曲线分析（DCA）评估列线图的预测性能、校准度和临床实用性。并进行亚组分析以评估RLR与RFS关联的一致性。

结果

患者特征分析显示，最终纳入的239例NMIBC患者中位年龄为69岁，男性占89.54%。时间依赖性ROC分析确定RLR、NLR和PLR预测1年RFS的最佳截断值分别为6.85、2.05和111.95。根据RLR截断值分为低RLR组（82例）和高RLR组（157例），两组基线临床特征无显著差异。

生存分析显示，高RLR组患者的RFS和OS均显著差于低RLR组。单因素和多因素Cox回归分析证实，高RLR是RFS和OS的独立危险因素。与NLR和PLR相比，RLR在预测1年和3年RFS时显示出更高的曲线下面积（AUC），表明其具有相对更优的预测性能。

基于多因素Cox分析确定的独立预后因素（年龄、腹部手术史、伴随CIS、肿瘤大小、肿瘤分期和RLR）构建了预测1年、3年和5年RFS的列线图。内部验证显示，该列线图的C-index为0.729，高于未包含RLR的模型（C-index = 0.706）和EORTC复发风险评分模型（C-index = 0.614）。校准曲线显示列线图预测的RFS概率与理想模型更为接近。时间依赖性ROC分析表明，列线图预测1年、3年和5年RFS的AUC均高于EORTC模型。DCA显示，在广泛的阈值概率下，应用该列线图比基于EORTC复发风险评分的策略具有更高的临床净获益。

亚组分析发现，肿瘤分期与RLR对RFS的影响存在显著的交互作用。高RLR是pTaN₀M₀期患者RFS不良的强预测因子，但在pT1N₀M₀期患者中这种关联减弱且不显著。其他亚组未发现显著交互作用。

讨论

本研究首次探讨了术前RLR在NMIBC患者TURBT术后的预后价值。结果表明，高RLR是RFS和OS的独立危险因素，其预测性能优于传统的炎症标志物NLR和PLR。RLR升高的潜在机制可能涉及全身炎症反应增强和抗肿瘤免疫抑制之间的失衡，这种失衡可能破坏膀胱肿瘤微环境的稳态，从而促进疾病复发。

本研究采用时间依赖性ROC分析确定RLR最佳截断值，方法学上更为严谨。构建的RLR列线图在内部验证中显示出优于传统EORTC风险评分模型的预测准确性、校准度和临床实用性，提示将RLR与传统临床病理因素整合有望提高个体化预后评估的准确性，有助于识别可能从更密切监测或辅助治疗中获益的高危患者。

亚组分析中发现的RLR预后价值在pTaN₀M₀与pT1N₀M₀期患者间的差异是一个有趣的发现，但其解释需谨慎。这可能与Ta期和T1期肿瘤不同的致病微环境有关。

本研究的局限性包括回顾性单中心设计可能引入选择偏倚、样本量有限、缺乏外部验证、随访方案未完全按风险分层进行、可能存在未测量的混杂因素等。因此，研究结论是初步的，需要更大规模的前瞻性多中心研究验证。

结论

本研究证实术前RLR是NMIBC患者预后的独立影响因素，高RLR与较差的RFS和OS显著相关。基于RLR的列线图在内部验证中显示出良好的判别能力和临床净获益。作为一种易于从常规血常规检查中获取的参数，RLR有潜力改善NMIBC的风险分层，但其临床效用仍需更大规模、前瞻性、多中心研究确认。未来研究应着重阐明其关联的生物学机制，并将RLR与其他分子标志物整合以构建更稳健的预测模型。