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本文揭示了去泛素化酶CYLD在自身免疫性肝炎（AIH）中的关键保护作用。研究发现，在ConA诱导的实验性自身免疫性肝炎（EAH）模型中，巨噬细胞内CYLD被Caspase-8在Asp215位点切割而失活，进而解除对MEK1/2 K63位点泛素化的抑制作用，通过增强RAF1-MEK1/2相互作用放大MAPK信号通路，最终促进S100A9触发的趋化因子释放及中性粒细胞浸润。研究首次提出CYLD-MEK1/2调控轴可作为AIH的潜在治疗靶点，为临床干预提供新策略。
CYLD蛋白切割在自身免疫性肝炎中的关键作用
本研究通过ConA诱导的小鼠实验性自身免疫性肝炎（EAH）模型，系统阐明了去泛素化酶CYLD的蛋白切割事件在疾病发生发展中的核心地位。免疫印迹分析显示，EAH进程中肝脏内全长CYLD蛋白水平显著下降，并伴随25 kDa N端切割片段（CP25）的出现，且这一现象在TNFα刺激的巨噬细胞中尤为显著。
巨噬细胞特异性CYLD抗切割突变赋予EAH抵抗性
通过构建骨髓移植模型及细胞特异性基因敲入小鼠（LysM-Cre; D215Af/f），研究证实巨噬细胞中CYLD第215位天冬氨酸（D215）突变为丙氨酸（D215A）后，可完全阻断Caspase-8介导的切割，从而显著减轻肝组织坏死、降低血清转氨酶（AST/ALT）及炎性因子（TNFα、IL-6）水平，而T细胞特异性突变（Cd4-Cre; D215Af/f）未呈现类似保护效应。
CYLD切割通过增强警报素信号通路驱动中性粒细胞招募
机制层面，研究发现巨噬细胞中CYLD的切割缺失导致其对警报素S100A9的敏感性增强，进而通过激活MEK1/2-ERK信号通路促进中性粒细胞趋化因子（Cxcl1/2/3）的表达。进一步实验表明，TNFα通过促进T细胞-巨噬细胞直接接触诱导CYLD切割，而S100A9本身不直接引发切割，但可在CYLD缺失背景下强烈激活MAPK通路。
CYLD与TRIM25协同调控MEK1/2 K63泛素化
分子互作实验证实，CYLD通过其304-955氨基酸区域与MEK1/2直接结合，并特异性去除MEK1-K192/MEK2-K196位点的K63连锁泛素化修饰。相反，E3泛素连接酶TRIM25通过其PRY-SPRY结构域催化上述位点的K63泛素化，进而增强MEK1/2与RAF1的相互作用及磷酸化激活。遗传或药理抑制MEK1/2（如Trametinib）可显著缓解EAH病理表型。
靶向CYLD-MEK轴的治疗潜力
本研究首次揭示CYLD切割依赖的MEK1/2泛素化调控是AIH中巨噬细胞异常活化的关键环节，提出通过稳定CYLD蛋白（如Caspase-8抑制剂）或抑制MEK1/2活性可能成为AIH的精准治疗策略。该发现不仅深化了对AIH免疫病理机制的认知，也为开发新型免疫调节疗法提供了理论依据。
