用于检测化学战剂光气和沙林模拟物的多功能荧光探针：通过杂原子工程实现性能提升

《Journal of Hazardous Materials》：Multifunctional Fluorescent Probes for Chemical Warfare Agents Phosgene and Sarin Simulant: Heteroatom Engineering-Driven Performance Enhancement

荧光探针通过氮硫杂原子工程显著提升对光气和沙林模拟物（二乙基氯磷）的检测灵敏度与响应速度，实现纳摩尔级液相和ppm级气相检测，并集成智能手机试纸完成多场景应急监测。

　　

刘文静|谭文佳|赵晨曦|王文昭|李艳|吕阔|李峰|张明

中国吉林省长春市吉林大学化学学院超分子结构与材料国家重点实验室，邮编130012

摘要

针对化学战剂的多功能荧光探针因其高检测效率和成本效益而备受重视，但其发展缓慢且性能不足的问题依然存在。采用创新的设计策略是实现性能突破的最有效途径。在此，我们提出了异原子工程方法，用强电子给体的氮（N）原子替代硫（S）原子，开发出了针对光气和二乙基氯磷酸酯（DCP，沙林的模拟物）的多功能荧光探针MeBIMPCz和MeBIM3PCz。计算结果表明，异原子替代显著降低了电静力势（ESP）和平均局部电离能（ALIE），从而大幅提高了反应活性。这些探针能够实现对光气和DCP的高灵敏度检测，其检测限分别达到纳摩尔-液体/百万分之一-蒸汽（LODs：光气为1.95 nM-液体/0.24 ppm-蒸汽；DCP为28.71 nM-液体/25.54 ppb-蒸汽）。此外，DCP的检测限提高了两个数量级，光气的响应时间缩短了四倍（从20分钟缩短至5分钟），同时具有优异的特异性和抗干扰性能。此外，集成在智能手机上的试纸条不仅能够进行定性和半定量检测，还能在多种实际场景模拟中表现出良好性能（如工业事故中的意外泄漏、恐怖袭击后的危险残留物检测以及安全检查中的化学筛查），并可用于长期监测（最长可达15天）。这项工作为通过异原子工程实现多功能探针的设计提供了一种有前景的方法。

引言

作为大规模杀伤性武器，化学战剂（CWAs）在战场和恐怖袭击中多次被使用，造成了严重的平民和军事人员伤亡（见图1a）[1]、[2]、[3]。其中，光气和沙林尤其臭名昭著[4]、[5]、[6]。光气不仅是最早被用于战争的化学武器之一，还是多种工业产品中的关键成分，其获取和泄漏的风险极高[7]、[8]、[9]。尽管《化学武器公约》禁止使用沙林[10]、[11]、[12]、[13]，但由于其合成简单且毒性极强，沙林仍在地区冲突中被广泛使用。因此，开发高效检测化学战剂的方法，特别是针对光气和沙林的多功能传感平台，已成为国际公共安全和防御技术领域的关键优先事项。

目前，气相色谱[14]、电化学[15]、质谱[16]、离子迁移谱[18]和表面增强拉曼光谱[19]、[20]已被用于化学战剂的检测和鉴定。然而，高昂的设备成本、繁琐的预处理过程以及有限的便携性使得这些方法无法满足紧急情况下的现场快速预警需求。相比之下，光学分析技术[21]、[22]（以荧光传感[23]、[24]、[25]、[26]为代表）具有直观的视觉输出、快速响应和易于集成等优点，非常适合现场即时分析。需要强调的是，荧光传感的核心在于高性能传感材料的构建[27]、[28]。与单功能探针相比，多功能荧光探针可以通过不同的荧光信号识别多个目标，具有更高的检测效率、更低的假阳性率和更低的检测成本[29]、[30]。目前，在针对光气[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]和二乙基氯磷酸酯（DCP，沙林的模拟物；注意：沙林是一种毒性极强的受严格控制的化学战剂。出于研究目的，DCP常被用作沙林的替代物，用于常规实验室评估和初步验证，因为它们的反应性相似且毒性较低）[37]、[38]、[39]、[40]、[41]、[42]、[43]、[44]、[45]的研究中取得了显著进展，而同时能够检测光气和DCP的多功能荧光探针仍然很少且发展缓慢[46]、[47]、[48]。这主要是由于存在多种设计挑战，例如光气和DCP在结构和活性上的显著差异、差异识别所需的多机制响应路径以及长期操作稳定性等问题。

在之前的研究中，通过筛选识别位点（探针分子中与光气和DCP的亲电中心直接反应的亲核功能基团）和分子内电荷转移（ICT）调节策略，我们实现了对光气和DCP的特异性区分和检测[49]。通过对传感机制的深入研究，发现响应路径涉及识别位点对光气和DCP亲电中心的亲核攻击[50]、[51]。由于这一识别过程依赖于亲核反应，因此整体传感效率在很大程度上取决于识别位点的亲核能力。因此，进一步提高识别位点的亲核性是优化传感性能和加速传感器商业化的关键策略。

在此，我们提出通过用“N”原子替代苯并噻唑（BT）中的“S”原子来增强识别位点的亲核性（见图1b）。通过将甲基苯并咪唑（MeBIM）共价连接到9-苯基咔唑的多个位点，成功制备了两种具有弱ICT特性的供体-受体（D-A）型荧光探针MeBIMPCz和MeBIM3PCz。“N”原子的强电子给体性质[52]、[53]不仅提高了被识别位点的电子密度，还显著增强了其反应活性。理论计算表明，MeBIMPCz和MeBIM3PCz的分子表面电静力势（ESP）更负，平均局部电离能（ALIE）更低，这意味着它们更倾向于吸引亲电物种并促进亲核反应（见图1c）。传感实验进一步验证了这一工程效果：基于MeBIM的荧光探针对光气的检测限（LOD）从6.42 nM提高到了1.95 nM，响应时间从20分钟缩短至5分钟；DCP的检测限提高了两个数量级（从6.80 μM提高到了28.71 nM）。此外，基于MeBIMPCz和MeBIM3PCz的试纸条在模拟场景中表现出明确的荧光响应，并在长期监测实验中保持了稳定的传感性能。

化学物质和测量方法

除非另有说明，所有化学物质和溶剂均直接使用商业供应商提供的产品。

¹核磁共振（NMR）谱是在Bruker Avance-III 500光谱仪上，使用氘代二甲基亚砜（DMSO-d₆）或氘代二氯甲烷（CH₂Cl₂-d₂）作为溶剂，在500 MHz频率下获得的。MALDI-TOF质谱是在Bruker Autoflex speed TOF/TOF质谱仪上记录的，以DCTB作为基质。尽管MALDI-TOF质谱广泛应用于高分子量材料的研究，但它

光物理性质

分子结构如图1b所示，合成和表征的实验细节见支持信息（图S1-S7）。

对于D-A型荧光探针而言，研究其ICT性质至关重要，因为这决定了它们的光学性质和传感响应。值得注意的是，我们之前的研究表明，较弱的固有ICT特性有利于光气和DCP的检测，因为传感过程依赖于ICT的增强

结论

总结来说，鉴于针对光气和DCP的探针的传感机制均基于亲核反应，我们提出了异原子工程方法，即用具有更强电子给体能力的“N”原子替代苯并噻唑中的“S”原子，以增强识别位点的亲核性。设计并合成了MeBIMPCz和MeBIM3PCz。量子化学计算表明，这些探针的识别位点的ESP和ALIE值发生了显著变化

环境影响

作为大规模杀伤性武器，光气和沙林在战场和恐怖袭击中多次被使用，造成了严重的平民伤亡和环境污染。针对光气和二乙基氯磷酸酯（DCP，沙林的模拟物）的多功能荧光探针因其高检测效率和成本效益而备受重视，但其发展缓慢且性能不足的问题依然存在。

为此，我们提出了异原子工程方法。

CRediT作者贡献声明

赵晨曦：验证、数据分析、形式分析。谭文佳：验证、数据分析。刘文静：撰写初稿、数据可视化、数据分析、形式分析。吕阔：验证、数据分析。李艳：数据分析。张明：撰写、审稿与编辑、验证、项目管理、资金筹集、概念构思。李峰：验证、资金筹集。王文昭：验证、数据分析。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了中国长春市科学技术发展计划项目（项目编号23xxx19）和中国国家自然科学基金（项目编号21875083）的财政支持。