血浆NfL/t-tau比值：进行性核上性麻痹疾病负担与认知功能障碍的新型流体生物标志物研究

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Fluid Biomarkers of Disease Burden and Cognitive Dysfunction in Progressive Supranuclear Palsy

本研究通过评估神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）与总tau（t-tau）的比值在脑脊液（CSF）和血浆中的表达，发现血浆NfL/t-tau比值与18F-PI-2620 tau-PET在壳核区的摄取、疾病严重程度及认知处理速度显著相关，为PSP的早期诊断、病情监测及临床试验分层提供了重要的多模态生物标志物依据。

　　

摘要

本研究旨在探讨进行性核上性麻痹（Progressive Supranuclear Palsy, PSP）中流体生物标志物与tau病理负荷、临床及认知功能之间的关联。研究纳入了24名PSP患者和11名年龄、性别匹配的健康对照者，通过单分子阵列（SIMOA）技术检测了脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）和血浆中的神经丝轻链（Neurofilament Light Chain, NfL）、胶质纤维酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP）及总tau（total tau, t-tau）水平，并计算了NfL/t-tau、GFAP/t-tau和GFAP/NfL比值。同时，利用¹⁸F-PI-2620 tau正电子发射断层扫描（tau-PET）量化tau蛋白分布体积比（Distribution Volume Ratio, DVR），并结合磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）评估脑部结构变化。

1 引言

PSP是一种以tau蛋白病理性聚集为特征的神经退行性疾病，目前诊断主要依赖临床标准，存在延迟和不确定性。神经影像学如MRI和tau-PET，以及流体生物标志物如NfL、GFAP和t-tau，为PSP的病理机制研究和临床诊断提供了新的视角。研究表明，生物标志物比值可能比单一指标更能反映疾病特异性过程。本研究通过整合多模态数据，评估流体生物标志物比值在PSP诊断、病情监测及预后预测中的价值。

2 方法

2.1 患者入组与样本特征

研究纳入24名符合PSP诊断标准的患者和11名健康对照。所有参与者接受了tau-PET、MRI、CSF和血液采样以及认知评估。

2.2 CSF与血液分析

使用SIMOA平台检测CSF和血浆中的NfL、GFAP和t-tau水平，并计算相应比值。

2.3 MRI与PET采集与预处理

采用3T MRI获取高分辨率T1加权图像，动态采集¹⁸F-PI-2620 tau-PET数据。通过FSL和PMOD软件进行图像配准、标准化和DVR计算，重点关注基底节区tau沉积。

2.4 认知与临床评估

使用PSP评分量表（PSPRS）、执行功能行为评定量表（BRIEF）、连线测验（TMT）等多种工具评估认知和临床症状。

2.5 数据分析

采用Wilcoxon检验、ROC分析和线性混合效应模型比较组间差异，评估生物标志物与影像、临床指标的相关性。

3 结果

3.1 PSP患者NfL、GFAP及比值显著升高

与对照组相比，PSP患者CSF和血浆中的NfL、GFAP水平及NfL/t-tau、GFAP/t-tau比值显著升高，而t-tau水平较低。CSF NfL/t-tau比值在区分PSP与对照组时表现最佳（AUC = 0.99），血浆NfL/t-tau也具有良好判别力（AUC = 0.80）。

3.2 DVR优于SUVr

与标准化摄取值比值（Standardized Uptake Value Ratio, SUVr）相比，DVR在显示基底节tau沉积时具有更高的空间特异性和稳定性，因此被选为主要PET指标。

3.3 生物标志物比值与皮质下tau摄取相关

血浆NfL/t-tau比值与壳核（β = 0.63）和苍白球（β = 0.54）的tau-PET DVR显著正相关，而t-tau与DVR负相关。体素分析进一步证实了这些区域的相关性。

3.4 血浆与影像标志物联合预测临床结局

血浆NfL/t-tau比值与疾病严重程度（PSPRS, β = 0.61）和处理速度（TMT-A, β = 0.66）显著相关。加入额叶MRI体积可提升对处理速度的预测（ΔR2adj = 0.23），而tau-PET DVR的增量贡献有限。

4 讨论

本研究表明，流体生物标志物比值（尤其是血浆NfL/t-tau）是PSP疾病负担和认知功能障碍的可靠指标。其与tau-PET和MRI的互补性提示，多模态生物标志物整合可优化PSP的诊断分层与疗效评估。未来需开展纵向研究以验证这些标志物的时序变化及临床适用性。

作者贡献与致谢

研究由Roxane Dilcher等人共同完成，受澳大利亚国家健康与医学研究委员会等项目资助。