《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Clustering Algorithm Reveals Dopamine-Motor Mismatch in Cognitively Preserved Parkinson's Disease
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本研究通过聚类分析，在初发且认知保留的帕金森病（PD）患者中识别出四种亚型，揭示了多巴胺能去神经支配（通过123I-FP-CIT-SPECT测量）与运动障碍（通过MDS-UPDRS-III评估）之间的复杂关系。研究发现，严重匹配亚型（D+/M+）表现出与Aβ1-42相关的认知恶化恶性病程，而轻度匹配亚型（D/M）则病程稳定。两种不匹配亚型（D/M+和D+/M）分别以严重快速进展的强直和相对保留的运动功能为特征，凸显了整合影像与临床特征对早期疾病分层和预后判断的重要价值。
方法
本研究旨在探讨两个初发帕金森病（PD）队列中多巴胺能去神经支配与运动障碍之间的关系。研究纳入了来自帕金森病进展标志物计划（PPMI）的249名患者和一个外部临床队列的84名患者。所有参与者均为新诊断、未用药、认知保留（基线无痴呆或轻度认知障碍）且病程≤2年的PD患者。
研究采用了两步聚类分析法。首先，基于谐波化处理后的DAT-SPECT影像数据，从尾状核和壳核区域提取特异性结合率（SBR）作为多巴胺能特征（“D”），将患者分为轻度（D）和重度（D+）多巴胺能去神经支配两组。其次，基于MDS-UPDRS-III总分及其运动亚评分（运动迟缓、姿势不稳、强直、震颤）作为运动特征（“M”），将患者分为轻度（M）和重度（M+）运动障碍两组。聚类质量通过轮廓系数进行评估。最终，结合这两种独立的二元分类，形成了四个PD亚组：D+/M+（重度匹配）、D/M（轻度匹配）、D/M+（轻度多巴胺能损害但重度运动障碍）和D+/M（重度多巴胺能损害但轻度运动障碍）。
此外，研究还收集了脑脊液（CSF）生物标志物数据，包括α-突触核蛋白（α-syn）、淀粉样蛋白-β1-42（Aβ1-42）、总Tau（t-Tau）、磷酸化Tau（p-Tau181）和神经丝轻链（NfL）水平，以及α-突触核蛋白种子扩增 assay（SAA）的结果。纵向临床评估（平均随访约8年）用于分析疾病进展，包括运动评分和左旋多巴等效日剂量（LEDD）的变化。统计分析采用了线性混合效应模型和因果中介分析等方法，并对外部队列进行了敏感性分析以验证主要发现。
结果
聚类分析结果
DAT-SPECT聚类分析识别出两个簇：D+（重度去神经支配，n=147, 59%）和D（轻度去神经支配，n=102, 41%），轮廓系数为0.6。运动聚类分析也识别出两个簇：M+（重度运动障碍，n=88, 35.3%）和M（轻度运动障碍，n=161, 64.7%），轮廓系数为0.5。组合后形成的四个亚组在人口统计学特征（如年龄、发病年龄、性别、教育年限、病程）上无显著差异。
各亚组基线特征与差异
- 1.
D+/M+亚组（重度匹配，20.1%）：在基线时表现出最严重的运动障碍，包括MDS-UPDRS-III总分、运动迟缓、姿势不稳和强直评分均较高。同时，其记忆表现（如HVLT延迟回忆和再认指数）较差，CSF中Aβ1-42水平更低（提示病理水平），并且REM睡眠行为障碍（RBD）的患病率更高。该亚组中“弥漫恶性”表型的比例较高。
- 2.
D/M亚组（轻度匹配，25.7%）：表现出最良性的临床特征，运动和非运动症状最轻，记忆表现相对较好。绝大多数（71.9%）被分类为“轻度运动主导型”表型。
- 3.
D/M+亚组（不匹配，15.3%）：尽管多巴胺能损害相对较轻，但运动障碍严重，尤其以显著的强直为特征。其CSF中NfL水平高于D/M亚组。
- 4.
D+/M亚组（不匹配，39%）：尽管存在显著的多巴胺能去神经支配，但运动症状相对较轻。其CSF中NfL水平也高于D/M亚组。
纵向随访结果
在平均约8年的随访期间，各亚组表现出不同的疾病进展轨迹：
- •
D+/M+亚组：显示出最快的运动功能恶化年变化率，特别是在运动迟缓和姿势不稳方面。同时，其LEDD消耗量随时间显著增加，表明对多巴胺能药物治疗的需求更大。
- •
D/M+亚组：也表现出运动功能的快速恶化，尤其是强直症状的进展。
- •
D+/M和D/M亚组：运动功能的进展相对缓慢。
中介分析
因果中介分析显示，在D+/M+亚组与蒙特利尔认知评估（MoCA）评分纵向下降（MoCA斜率）的关联中，CSF Aβ1-42水平起到了显著的中介作用。Aβ1-42介导了总效应中的13.0%，表明Aβ病理参与了该亚组的认知衰退过程。
外部队列验证
在外部临床队列中，敏感性分析验证了主要发现：D+/M+亚组在基线时运动迟缓症状普遍，且随访期间运动障碍进展更快；D/M+亚组则再现了以强直为主的表型。
讨论
本研究通过整合DAT-SPECT成像和临床运动评估，在初发、认知保留的PD患者中识别出具有不同临床病理特征和疾病轨迹的亚型。关键发现包括：
匹配亚型的意义：D+/M+亚型代表了一种恶性PD表型，其特征是严重的多巴胺能耗竭和运动障碍，伴有Aβ共病理，并预示着快速的运动功能衰退和认知能力下降。相反，D/M亚型则代表了一种良性表型，疾病进展缓慢。
不匹配亚型的启示：D/M+亚型（运动障碍严重但多巴胺能损害相对较轻）提示，PD的运动症状，特别是强直，可能部分由非多巴胺能通路（如脊髓-小脑-网状结构-脊髓通路）驱动。而D+/M亚型（多巴胺能损害严重但运动症状轻微）则可能反映了个体“运动储备”的差异，即某些因素（如教育水平、病前体育活动）帮助补偿了多巴胺能损失带来的临床影响。这两个不匹配亚型均显示出较高的NfL水平，表明存在更广泛的神经轴索损伤。
生物标志物的作用：CSF Aβ1-42在D+/M+亚型认知衰退中的中介作用，强调了阿尔茨海默病相关病理在PD异质性中的作用。α-syn SAA在所有亚组中阳性率均很高，支持其在PD诊断中的价值，但在表型分层方面作用有限。
临床价值与局限性：研究结果表明，在疾病早期阶段评估多巴胺能损伤与运动表现的匹配程度，有助于对PD进行分层和预后判断，从而为个体化治疗和管理提供依据。研究的局限性包括PPMI队列可能无法完全代表所有PD人群，以及使用LEDD而非直接的ON/OFF状态评分来评估治疗影响。
总之，这项工作深化了对PD异质性的理解，强调了结合客观影像学生物标志物和详细临床表型分析在疾病早期识别不同预后亚组的重要性。
