维生素A动力学室模型简化方法的发展与初步验证：在理论模型及真实人体受试者中的应用

《The Journal of Nutrition》：Development and Initial Validation of a Simplified Approach for Compartmental Modeling of Vitamin A Kinetics in Theoretical and Real Human Subjects

维生素A动力学模型验证及参数优化研究。采用SAAM软件建立"主卡牌"模型，通过模拟20种不同VA总储存量（TBS）的理论成人数据，验证新数据集的快速建模可行性。结果显示模型预测TBS值与理论值误差≤2%，仅需微调血浆-肝脏VA转运参数。对比分析表明，最佳放射性同位素稀释法采样时间为给药后21-28天。该研究为营养代谢建模提供标准化流程，降低专业门槛。

　　

迈克尔·H·格林|李博·谭|乔安妮·鲍尔默·格林

美国宾夕法尼亚州立大学营养科学系，大学公园，宾夕法尼亚州

摘要

背景

隔室模型可以为营养素的全身代谢提供独特的描述性和定量信息。成功应用该模型需要具备使用诸如Simulation, Analysis and Modeling (SAAM)等软件的丰富经验，但这些软件在营养学领域的应用仍较为有限。

目标

以维生素A（VA）为例，我们测试了这样一个假设：是否可以使用由经验丰富的建模者为另一组数据开发的“主模型文件”（model input file）来成功建模新的数据集。

方法

我们为20名具有不同维生素A总储存量（TBS）的理论成年人生成了视黄醇动力学参数和状态变量，并模拟了口服同位素剂量后的血浆视黄醇示踪剂反应。利用SAAM软件，我们创建了一个主模型文件来模拟群体平均示踪剂反应，并获得了模型参数的估计值，包括TBS。然后，我们用四名理论个体的数据或之前研究过的加纳女性的数据替换了平均数据，根据需要调整了关键参数，并确定了模型参数，以便与指定值（理论受试者）或已发表的结果（加纳女性）进行比较。

结果

模型预测的TBS值与参考值的比值在四名理论受试者中为1.00–1.02，在加纳女性中为1.00；如果有的话，仅需要对与视黄醇从血浆转移到肝脏储存相关的模型参数进行微调。利用理论数据，我们还确认了对于TBS范围广泛的成年人来说，应用视黄醇同位素稀释的最佳时间是在给药后21–28天。

结论

结果表明，使用先前发布的隔室模型及其相关的建模文件，研究人员可以分析新的维生素A动力学数据集，并根据需要对关键参数进行微调以进行非线性回归分析。这种方法可能使维生素A研究人员更容易使用隔室分析技术。

引言

基于模型的隔室分析自20世纪80年代以来就被用来描述和量化多种营养素的全身代谢过程，包括维生素A [(VA);2, 3];相关研究已在大鼠[例如，参见4, 5, 6]和人类受试者[例如，参见7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]中进行。要使用这种方法，研究者首先需要将已知的和/或假设的营养素运输和代谢过程转化为初始的隔室模型。然后，他们将模型的预测结果与静脉或口服放射性或稳定同位素示踪剂后的血浆示踪剂数据进行分析；对于维生素A而言，建模数据可以来自单个受试者[8, 16]或被视为一个“超级受试者”群体的数据[9, 11, 12, 13]。隔室建模使用诸如WinSAAM（Simulation, Analysis and Modeling (SAAM)程序的Windows开放源代码版本[www.winsaam.org；17, 18, 19]或SAAMII[www.nanomath.us）等软件进行。通过迭代调整初始模型的结构和参数值，使模型与数据达到良好匹配，最终参数值通过加权非线性回归分析确定（例如在WinSAAM中）。对于维生素A，建模结果包括利用率估计值和维持维生素A平衡所需的摄入量、血浆与各种组织之间视黄醇的循环利用程度以及维生素A的总储存量（TBS）。

在回顾以往关于人类维生素A动力学的研究数据[参见例如7, 11, 12, 13]时，可以发现不同数据集之间存在显著相似性，也有一些差异。当标记剂量通过口服途径给予时，会观察到血浆示踪剂在吸收初期出现峰值，随后随着吸收的示踪剂进入组织（尤其是肝脏星状细胞，这是维生素A的主要储存部位）而迅速下降，之后当标记的视黄醇从组织重新释放到血浆时曲线出现转折；几周后，当剂量与内源性维生素A混合并逐渐消耗时，曲线在半对数图中呈现终末斜率。数据集之间的差异与TBS、维生素A的吸收速率、结合视黄醇结合蛋白（RBP）的视黄醇进入血浆的速率、血浆与储存组织之间视黄醇的交换速率以及系统的部分分解速率等因素有关。

当经验丰富的建模者开始处理新的数据集时，他们通常会从一个现有的模型和之前研究的参数值开始，选择与新数据集尽可能相似的个体或群体进行实验。然后，他们迭代调整关键参数，直到模型与数据的匹配度足够高，从而可以使用WinSAAM进行加权非线性回归分析以获得最终参数值及其统计不确定性。与从头开发新模型、估计初始参数值并调整模型结构和参数以获得数据与模型的良好匹配相比，这种方法可以加快建模过程。

在这里，我们测试了这样一个假设：在下载并安装WinSAAM后，新手建模者可以使用之前开发的WinSAAM模型输入文件（“主模型文件”）作为分析新数据集的起点，模仿经验丰富的建模者的方法。例如，有兴趣评估社区环境中维生素A状态的研究人员可以使用主模型文件中指定的采样时间，在一组受试者中进行基于群体的维生素A动力学研究[例如，参见11, 13]。这项实验将生成一个描述稳定同位素摄入后血浆视黄醇特异性活性（SA_p）随时间变化的综合数据集。我们假设，如果研究者对隔室建模有基本了解，并对维生素A系统有详细了解，他们可以根据需要适当调整参数值，从而使数据与主模型文件中的模型达到良好匹配，从而使WinSAAM能够进行迭代（即进行加权非线性回归）；这将生成动力学参数的最佳匹配值，以及用于估计个体受试者TBS的群体平均TBS值和视黄醇同位素稀释（RID）方程中的系数值[20, 21, 22]，正如Engle-Stone等人所做的那样（23）。

为了验证我们的假设，我们使用了新生成的维生素A动力学参数和理论成年人的数据集，以及之前发表的加纳女性群体的建模结果[13]。我们认为这种方法可能使更多研究人员能够使用强大的隔室建模工具来分析不同群体在不同营养和生理条件下的维生素A动力学数据和现有数据。这项工作还为具有正常维生素A状态的新的理论成年人组提供了维生素A动力学参数和状态变量，补充了现有的数据集[24, 25, 26, 27]。这些数据集可用于测试与维生素A状态和代谢相关的实验设计和假设[28]。例如，我们利用这些新理论受试者的数据来建议在基于社区的研究中应用RID以预测成年人的TBS的最佳时间。

方法片段

方法

首先，根据图1所示的全身维生素A代谢的隔室模型，我们为20名新的理论成年人指定了维生素A动力学参数和状态变量（例如，隔室质量和输入速率）（补充表1）；TBS的指定值范围为235–2406 μmol。我们在Open Science Framework (www.osf.io) 下下载了合适的WinSAAM模型文件（见讨论部分），并在此处作为补充WinSAAM文件重新呈现

理论受试者的描述性结果

新开发的20名理论成年人的平均TBS指定值为906 μmol（范围：235–2406 μmol）。如图2所示，模拟的GMean SA_p随时间的变化曲线以及模型与数据的匹配情况显示，血浆示踪剂在初期出现峰值，随后迅速下降，大约在4天时曲线出现转折，大约在28天时进入终末斜率阶段。模型预测的TBS值为919 μmol（比计算出的平均TBS高1%）

讨论

自1978年SAAM手册（17）发布以来，基于模型的隔室分析已被成功用于获取许多营养素及其他营养学研究感兴趣的实体（包括矿物质、脂质和脂蛋白、血液中的燃料、激素、水和维生素A）的全身代谢的定性和定量信息；例如，参见参考文献14中的第53页。鉴于这种方法的强大功能，它在实际应用中却未得到充分利用

作者贡献

MHG和JBG已从宾夕法尼亚州立大学退休。作者感谢加州大学戴维斯分校的Marjorie J. Haskell建议我们探索使用Open Science Framework来存储SAAM模型文件。

作者们的职责如下：MHG提出了假设，设计了研究，进行了建模，并对最终内容负主要责任；JBG和MHG撰写了手稿的初稿；所有作者都参与了最终版本的撰写并进行了审核

数据可用性

手稿中描述的数据可根据请求提供。

资助

无

利益冲突

作者们没有需要披露的利益冲突。