《The Journal of Physiological Sciences》：SIRT3-dependent enhancement of apelinergic signaling mediates the cardioprotective effects of late-life high-intensity interval training
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本研究针对晚年运动干预改善心脏老化的机制不明确问题，开展了高强度间歇训练(HIIT)通过apelin信号通路(APJ/Apelin)介导心脏保护作用的研究。研究发现HIIT通过上调心肌APJ/Apelin表达，改善心功能、减少纤维化和衰老，并通过SIRT3依赖性途径调节线粒体功能。APJ激动剂AMG986可模拟HIIT的心脏保护效应，而SIRT3抑制剂3TYP则抵消此效应。该研究为年龄相关性心功能不全提供了潜在治疗靶点。
随着人口老龄化加剧，年龄相关性心脏疾病已成为全球性的健康挑战。心脏作为高能耗器官，其功能维持高度依赖于线粒体的正常运作。然而，随着年龄增长，心肌细胞会出现纤维化积累、功能减退以及线粒体质量下降等问题，这些变化共同促使心脏老化进程。尽管运动被公认为延缓衰老的有效策略，但其在晚年开始时对心脏的保护机制，特别是涉及的具体分子通路，仍有待深入探索。
以往研究表明，apelin信号通路（由APJ受体及其内源性配体Apelin组成）与衰老相关过程密切相关，而Sirtuin 3（SIRT3）作为线粒体主要去乙酰化酶，其活性随年龄增长而下降。值得注意的是，运动训练可上调SIRT3表达，从而保护线粒体完整性。这些线索提示，apelin信号通路与SIRT3之间可能存在交叉对话，或许在运动诱导的心脏 rejuvenation（ rejuvenation）中扮演重要角色。
为验证这一假设，福建医科大学的研究团队在《The Journal of Physiological Sciences》上发表论文，系统探讨了晚年高强度间歇训练（HIIT）是否通过apelin信号通路以SIRT3依赖的方式减轻心脏老化。研究综合运用了心肌细胞特异性APJ敲低模型、转录组分析、体外功能实验及药理学干预等多种手段。
关键技术方法包括：利用20月龄自然衰老C57BL/6小鼠进行8周HIIT干预；通过腺相关病毒（AAV9）介导心肌特异性APJ敲低；使用D-半乳糖诱导AC16心肌细胞衰老模型；通过Seahorse分析线粒体呼吸功能；采用透射电镜观察超微结构；并应用APJ激动剂AMG986和SIRT3抑制剂3TYP进行药理学验证。
微阵列分析揭示运动干预和衰老中apelin信号通路的参与
研究人员从GEO数据库获取基因表达谱，分析发现衰老心脏中Apj和Apelin表达下调，而运动干预则使其上调。这表明apelin信号通路可能在运动对抗心脏衰老中发挥关键作用。
APJ敲低削弱HIIT诱导的心功能改善
实验显示，HIIT可提升衰老小鼠心肌APJ表达，改善心功能、减少纤维化，但心肌特异性APJ敲低则削弱这些益处。APJ敲低还减弱了HIIT对运动耐量和心脏纤维化的改善作用。
APJ敲低减弱HIIT对心脏衰老的保护作用
APJ敲低抵消了HIIT诱导的衰老标志物（如p16、p21、p53）减少，以及血管生成改善。同时，APJ敲低增加了细胞凋亡和衰老相关分泌表型（SASP）表达，表明APJ是HIIT抑制心脏衰老的重要介质。
SIRT3介导apelin信号在衰老心肌细胞中的保护作用
RNA测序及GSEA分析提示，SIRT3可能参与APJ调控的线粒体功能。体外实验证实，Apelin-13可通过SIRT3依赖的方式改善D-半乳糖诱导的心肌细胞衰老，增强线粒体膜电位、呼吸功能和形态，而SIRT3敲低则取消这些保护效应。
APJ敲低削弱HIIT诱导的线粒体和自噬适应
APJ敲低逆转了HIIT对线粒体生物合成、动力学和自噬相关蛋白的表达影响，导致线粒体肿胀和结构异常。这表明APJ是HIIT改善线粒体质量控制所必需的。
全身性APJ激活通过SIRT3依赖调控发挥心脏抗衰老作用
药理学实验表明，APJ激动剂AMG986可模拟HIIT的心脏保护作用，减少纤维化和衰老标志物，而SIRT3抑制剂3TYP则阻断该效应。这进一步证实了APJ/SIRT3轴在心脏抗衰老中的关键地位。
研究结论表明，晚年HIIT通过增强apelin信号通路，以SIRT3依赖的方式改善线粒体功能，从而发挥心脏保护作用。这一发现不仅深化了对运动抗衰老机制的理解，而且为开发针对运动无反应者的“运动增敏剂”或药物治疗策略提供了新靶点。尤其值得注意的是，研究首次将HIIT、apelin信号、SIRT3和线粒体功能串联成一个完整的信号轴，为年龄相关性心功能不全的防治提供了重要的理论依据和实践方向。
