《Journal of Reproductive Immunology》：Maternal endometriosis: an independent risk factor for long-term infectious morbidity of the offspring
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本研究旨在评估母体子宫内膜异位症胎儿暴露与子代长期感染性疾病的关联。通过回顾性队列研究，发现子宫内膜异位症母亲所生子女的感染性疾病发生率显著升高，经多因素调整后仍独立显著（HR 1.17, 95%CI 1.01-1.36, p=0.049），且关联主要由足月出生子女驱动。
Dor MARCIANO|Gil GUTVIRTZ|Tamar WAINSTOCK|Eyal SHEINER
以色列内盖夫本-古里安大学健康科学学院索罗卡大学医学中心妇产科
摘要
子宫内膜异位症是一种以慢性炎症为特征的致残性疾病，可能与不良妊娠结局相关。然而，患有子宫内膜异位症的母亲所生子女的长期健康影响仍尚未得到充分研究。妊娠期间的母体免疫反应对胎儿的发育和生长至关重要，而子宫内膜异位症引起的炎症状态可能会改变胎儿的免疫编程。我们的目的是评估胎儿接触母体子宫内膜异位症与其后代长期感染性疾病发病率之间的关联。
我们进行了一项基于人群的回顾性队列研究，比较了患有子宫内膜异位症的母亲与未患子宫内膜异位症的母亲所生的后代。我们纵向跟踪了这些后代，记录了他们在社区诊所或医院首次被诊断出感染性疾病的时间。使用风险图比较了两组后代感染性疾病的累积发病率。构建了Cox回归模型来评估母体子宫内膜异位症与后代感染性疾病发病率之间的关联，并调整了可能的混杂因素。
共有232,476例单胎分娩被纳入研究；其中224例是患有子宫内膜异位症的母亲所生的婴儿。根据风险图分析，患有子宫内膜异位症的母亲所生后代的感染性疾病累积发病率更高（p=0.005）。同样，经过调整妊娠年龄、生育治疗、剖宫产、母体糖尿病、肥胖、吸烟和母亲出生年龄后的Cox回归模型显示，胎儿接触母体子宫内膜异位症是其后代长期感染性疾病的独立风险因素（调整后的HR为1.17，95%CI为1.01-1.36，p=0.049）。在按妊娠年龄分层的分析中，母体子宫内膜异位症与后代感染性疾病之间的关联主要体现在足月出生的后代中。
胎儿接触母体子宫内膜异位症是其后代长期感染性疾病的独立风险因素。
引言
子宫内膜异位症是一种慢性炎症性妇科疾病，其特征是子宫内膜组织出现在子宫腔外，最常见于盆腔内（Macer和Taylor，2012）。该病影响育龄妇女，常伴有盆腔疼痛、痛经、性交疼痛、异常出血和不孕（Meuleman等人，2009）。尽管影像学和临床评估技术有所进步，但诊断往往被延迟，因为手术确认仍是诊断的金标准（Eskenazi等人，2001；Barcellos等人，2016；Simoens等人，2012）。
长期以来，人们已经认识到子宫内膜异位症是导致不孕（Schwartz和Mayaux，1982；Schenken等人，1984；美国生殖医学学会实践委员会，2006；Gupta等人，2008；Arici等人，1996）以及不良妊娠结局（如妊娠丢失、异位妊娠、早产和低出生体重）的原因（Verkauf，1987；Za??cka等人，2022；Pirtea等人，2021；Vendittelli等人，2025；Tzur等人，2018；Lalani等人，2018）的因素。这些关联归因于慢性炎症和激素紊乱，这些因素会损害胚胎着床和胎盘形成（Khambule和George，2019；Glavind等人，2017；Vannuccini等人，2016）。然而，大多数研究集中在妊娠并发症本身，而胎儿在子宫内接触子宫内膜异位症的长期健康影响仍鲜有探讨。新兴数据表明，子宫内膜异位症可能会改变子宫内的环境，从而影响胎儿发育，并使儿童在以后的生活中更容易患病（Vannuccini等人，2016；Breintoft等人，2022；Platt，2014；Puia-Dumitrescu等人，2021）。
重要的是，子宫内膜异位症的特点是子宫内膜和腹膜腔内的免疫微环境失调。在受影响的女性中观察到免疫细胞（包括巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）和树突状细胞）的浸润增加（Macer和Taylor，2012）。这些细胞会产生高水平的促炎细胞因子，如白细胞介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），从而导致局部炎症、血管生成和子宫内膜反应性降低（Meuleman等人，2009）。这种慢性免疫激活可能会改变母体-胎儿界面，可能影响胎盘功能和胎儿的免疫发育（Eskenazi等人，2001）。
从发育的角度来看，母体免疫环境的紊乱可能对后代的免疫系统产生持久影响。妊娠期间持续暴露于高水平的细胞因子可能会使儿童在以后的生活中更容易出现免疫成熟异常、宿主防御机制受损和感染风险增加（Eskenazi等人，2001；Barcellos等人，2016）。由于细胞因子可以穿过胎盘屏障，胎儿的免疫系统会接触到母体的炎症介质，这可能会改变出生后的免疫编程（Simoens等人，2012；Schwartz和Mayaux，1982）。此外，胎盘和滋养层的发展在塑造后代免疫功能中起着关键作用，而异常的母体炎症可能会干扰这些过程（Schenken等人，1984）。因此，从生物学角度来看，母体子宫内膜异位症通过其炎症和免疫调节作用可能导致后代的长期感染性疾病。
先前的研究报告指出，接触生育治疗、早产和剖宫产（这些也与子宫内膜异位症相关）的儿童面临更高的长期感染性疾病风险（美国生殖医学学会实践委员会，2006；Gupta等人，2008；Arici等人，1996；Verkauf，1987；Za??cka等人，2022）。此外，母体的代谢和环境因素（如妊娠糖尿病、肥胖和吸烟）也与新生儿免疫反应改变和早期感染易感性增加有关，这表明子宫内的环境紊乱可以影响出生后的免疫发育（Dan等人，2021；Li等人，2020；Denizli等人，2022）。然而，这些研究并未考虑子宫内膜异位症的影响，而仅关注了妊娠并发症。由于我们假设患有子宫内膜异位症的母亲的炎症状态会显著影响后代的子宫内发育，因此本研究旨在确定母体子宫内膜异位症（与类似的妊娠并发症无关）是否独立地与后代的长期感染性疾病相关。
材料与方法
这项基于人群的队列研究包括了1991年至2021年间在以色列南部索罗卡大学医学中心（SUMC）分娩的单胎妊娠女性。我们仅纳入了在以色列最大的健康维护组织“CLALIT”下投保的女性，该组织覆盖了以色列南部约70%的人口。重要的是，所有以色列居民都有权享受国家医疗保健
母体和围产期特征
在我们对SUMC 232,476例单胎分娩的回顾性队列研究中，我们确定了224例患有子宫内膜异位症的母亲所生的后代，并将她们与同一研究期间未患子宫内膜异位症的母亲所生的232,252名后代进行了比较。表1展示了患有子宫内膜异位症的母亲与未患子宫内膜异位症的母亲在母体特征、妊娠过程和围产期结果方面的差异。患有子宫内膜异位症的母亲年龄较大，且更可能是首次怀孕。
讨论
我们的研究发现，即使调整了妊娠年龄、生育治疗、剖宫产、母体糖尿病、肥胖、吸烟和母亲出生年龄等可能的混杂因素，母体子宫内膜异位症仍与后代长期感染性疾病的风险增加独立相关。值得注意的是，我们将妊娠年龄作为连续变量进行了调整（而不是二分变量，即早产与否）。
结论
我们的研究强调了考虑母体健康状况（如子宫内膜异位症）的重要性，不仅是在生殖健康方面，还包括它们对后代健康的潜在系统影响。通过加深对母体子宫内膜异位症长期影响的理解，我们可以更好地指导临床实践，并为改善母亲和子女的健康结果提供依据。
伦理批准
该研究获得了SUMC机构审查委员会的批准，符合1964年赫尔辛基宣言及其后续修订版的伦理标准。
未引用的参考文献
Obeagu和Obeagu（2025）；（Malutan等人，2015）；（Mor和Cardenas，2010）；（Petroff，2005）；（Parker等人，2020）；（Yockey和Iwasaki，2018）；（Kn?fler等人，2019）；（Essa等人，2020）；（Wainstock等人，2019a）；（Wainstock等人，2019b）；（Davidesko等人，2020）；（Padeh等人，2019）；（Wainstock等人，2019c）；（Apostol等人，2020）；（Sabic和Koenig，2020）；（van Well等人，2017）
资助
本研究未获得公共部门、商业部门或非营利部门的任何特定资助。
CRediT作者贡献声明
Marciano Dor：撰写 – 审稿与编辑；Gil GUTVIRTZ：撰写 – 审稿与编辑；Sheiner Eyal：监督与概念构思；Wainstock Tamar：正式分析与数据管理。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。
