《HemaSphere》：IL21—STAT3 controls the pentose phosphate pathway to support metabolic reprogramming and tumor progression in chronic lymphocytic leukemia
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本研究揭示了IL-21–STAT3轴通过激活磷酸戊糖途径（PPP）的非氧化分支，驱动慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞在淋巴巢微环境中的代谢重编程，并证明靶向转酮醇酶（TKT）可抑制白血病进展，为CLL的代谢靶向治疗提供新策略。
引言
肿瘤微环境通过调控代谢影响肿瘤发展，其中淋巴节点（LN）作为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的增殖巢，通过细胞间相互作用和细胞因子（如IL-21）驱动CLL细胞从静止状态向活化增殖状态转变。本研究利用模拟LN微环境的体外模型（包括CD40L刺激、BCR交联、IL-4和IL-21），结合转录组学、代谢组学和CRISPR/Cas9基因编辑技术，系统分析了CLL细胞增殖过程中的代谢重编程机制。
磷酸戊糖途径酶表达在增殖性CLL细胞中上调并与疾病进展相关
RNA测序显示，增殖的CLL细胞中糖酵解分支通路相关基因显著上调，其中磷酸戊糖途径（PPP）的转录水平变化最为突出（平均log2FPKM倍数变化达4.02）。在LN来源的CLL细胞中，PPP酶表达一致性升高，尤其以非氧化分支酶（如RPIA、TKT、TALDO1）为主。单细胞RNA测序进一步证实，外周血中CXCR4lowCD27high亚群（代表近期从LN迁出的活化CLL细胞）高表达PPP酶。临床数据分析发现，TKT、RPIA等高表达与患者无失败生存期（FFS）缩短显著相关。
IL-21–STAT3轴特异性调控PPP非氧化分支
在体外培养模型中，IL-21与CD40L协同作用可显著提升G6PD和TKT蛋白表达水平，而其他γc家族细胞因子（如IL-2、IL-4、IL-15）无此效应。机制上，IL-21通过上调STAT3（其表达在增殖CLL细胞中增加）促进PPP酶转录。CRISPR/Cas9沉默STAT3后，G6PD与TKT表达显著降低，且CLL细胞增殖能力受损。值得注意的是，健康B细胞中IL-21并未诱导PPP酶上调，提示该调控机制具有CLL特异性。
非氧化PPP分支支持CLL细胞核苷酸合成
13C-葡萄糖同位素标记实验显示，增殖CLL细胞中葡萄糖碳源主要流向PPP和非氧化分支代谢物。其中，景天庚酮糖-7-磷酸（S7P）的M+7标记比例显著增加，表明其合成活性增强。同时，嘧啶（如尿苷）和嘌呤（如腺苷）核苷酸的13C标记丰度及总量均上升，证实PPP通过非氧化分支支持核苷酸合成。而氧化分支产物NADPH/NADP+比例在G6PD沉默后虽下降，但对多数患者细胞扩增影响有限，提示氧化分支并非CLL增殖的核心依赖途径。
TKT沉默在体内外差异性地影响CLL细胞生存
通过CRISPR/Cas9沉默G6PD或TKT发现，仅少数患者（14.8%的G6PD沉默样本、31.3%的TKT沉默样本）的体外扩增显著受限，且依赖性与IGHV突变状态无明确关联。然而，在鼠源TCL1白血病模型中，Tkt沉默虽仅轻微抑制体外增殖（19%），却完全阻碍了白血病细胞在体内的植活与扩增。移植后肿瘤中TKT蛋白表达及基因编辑痕迹均消失，表明TKT缺陷细胞在体内被野生型细胞竞争性清除。补充核苷（尿苷、肌苷）可部分挽救TKT沉默细胞的扩增缺陷，进一步验证PPP通过核苷酸合成支持CLL体内生存。
讨论与展望
本研究首次揭示IL-21–STAT3轴通过激活PPP非氧化分支，驱动CLL细胞在微环境中的代谢适应。与传统认知不同，CLL细胞更依赖非氧化分支（而非氧化分支）支持其体内扩增。靶向TKT可特异性破坏CLL细胞在生理巢中的适应性，且与线粒体代谢抑制剂联用可能克服现有疗法耐药性。未来需开发高选择性TKT抑制剂（如oroxylin A），并探索其与Bcl2抑制剂的协同作用。
