《International Journal of Cancer》：Cumulative exposure to tacrolimus is associated with increased risk of malignancy for solid organ transplant recipients
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本综述基于加拿大安大略省大规模关联医疗数据，首次在人群层面系统揭示了实体器官移植受者（SOTR）术后他克莫司（tacrolimus）累积血药浓度（以曲线下面积AUC量化）与新生恶性肿瘤风险之间存在线性剂量-反应关系。研究发现，移植后第一年内累积他克莫司谷浓度每增加20%，恶性肿瘤风险即升高9%（HR=1.09）；最高暴露四分位组（中位谷浓度9–10 ng/mL）患者风险较低四分位组（5–6 ng/mL）升高47%。这一关联在移植一年后持续存在，强调临床实践中需精细调整免疫抑制方案，在移植后关键期避免不必要的长期高暴露，以平衡排斥与致癌风险。
引言
实体器官移植是终末期器官疾病患者的救命疗法。尽管移植受者（SOTR）的短期生存率有所提高，但长期生存获益仍然有限，这种差异主要归因于癌症、心血管代谢并发症和感染性疾病风险的增加。其中，癌症是SOTR的第二大死因，其死亡率超过普通人群2.8倍。随着移植受者人群老龄化和生存期延长导致的免疫抑制暴露时间延长，移植后癌症发病率预计在未来十年内将上升。免疫抑制，特别是钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）的维持治疗，是长期癌症风险的主要驱动因素。他克莫司是目前移植后维持免疫抑制方案的基石药物。虽然较高的他克莫司暴露水平与新生恶性肿瘤风险增加相关，但其确切的剂量-反应关系尚不明确。
方法
本研究是一项基于人群的队列研究，使用了加拿大安大略省ICES的关联医疗管理数据。研究对象为2008年1月1日至2020年3月1日期间首次接受实体器官移植（包括肾、肝、心、肺、胰腺及多器官移植）的成年受者，且在移植后第一年内至少有两次门诊他克莫司谷浓度检测记录。主要暴露指标是移植后第一年内的累积他克莫司暴露量，通过门诊他克莫司谷浓度测量值计算曲线下面积（AUC）来量化。主要结局是移植后新生恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）的发生率。统计分析采用原因特异性Cox比例风险模型和分布竞争风险模型，评估累积他克莫司暴露（作为连续变量、按四分位数分组以及移植一年后的时变暴露）与恶性肿瘤风险之间的关联，并对多种潜在混杂因素进行了调整。
结果
研究共纳入5178名SOTR，中位随访时间为3.02年。期间共发生318例（6.14%）新生恶性肿瘤和332例（6.41%）死亡。恶性肿瘤发病率为每1000人年16.81例。分析显示，移植后第一年内，累积他克莫司谷浓度每增加20%，恶性肿瘤风险显著增加（风险比HR = 1.09, 95%置信区间CI: 1.02–1.17）。与累积暴露最低四分位组（中位谷浓度5–6 ng/mL）相比，最高四分位组（中位谷浓度9–10 ng/mL）的患者发生恶性肿瘤的风险增加了47%（HR = 1.47, 95% CI: 1.03–2.11）。此外，在移植一年后，累积他克莫司谷浓度每增加20%（作为时变暴露），恶性肿瘤风险依然显著升高（HR = 1.08, 95% CI: 1.01–1.15）。这种关联在不同器官移植类型中均呈现线性趋势，且对实体肿瘤和血液系统肿瘤均存在。
讨论
本研究首次在大型人群队列中证实，他克莫司的累积暴露量与SOTR的恶性肿瘤风险之间存在线性、持续的剂量-反应关系，且未发现明显的安全阈值。这意味着即使是中等程度的他克莫司暴露增加，也可能导致癌症风险的累积升高。研究结果强调了在临床实践中进行他克莫司治疗药物监测、并力求在维持移植物功能与降低长期致癌风险之间找到最佳平衡点的重要性。特别是在移植后的第一年，这是一个关键窗口期，应避免不必要的长期高浓度暴露。未来的研究应侧重于针对高危患者（如老年受者、有癌症病史者）探索个体化的CNI最小化策略，并为高暴露患者制定更密集的肿瘤筛查方案。
局限性与展望
本研究的局限性包括使用他克莫司谷浓度作为暴露替代指标而非全AUC、未包含其他免疫抑制剂（如mTOR抑制剂）的详细数据、缺乏诱导免疫方案信息以及相对较短的中位随访时间可能低估长期癌症风险。尽管如此，这项研究为在SOTR长期管理中将癌症风险纳入免疫抑制策略规划提供了重要的流行病学证据。
