《Aging Cell》：Associations Between 40-Year Trajectories of BMI and Proteomic and Epigenetic Aging Clocks: Deciphering Nonlinearity and Interactions
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本研究通过分析芬兰双胞胎队列40年纵向数据，首次系统揭示体重指数（BMI）长期轨迹与多组学衰老时钟（表观遗传时钟如Horvath、GrimAge2，蛋白质组时钟如PAC、HPS）的关联。研究发现，青年期BMI（18岁）和晚年BMI（约60岁）均与加速生物衰老显著相关，且约1/3关联呈非线性（如U型曲线），尤其凸显于蛋白质组时钟。研究强调线性模型可能低估肥胖对衰老的影响，为早期肥胖干预提供了跨组学证据。
研究背景与意义
肥胖是全球重大公共卫生问题，其与衰老的交互作用日益受到关注。传统研究多基于短期随访或单一组学数据，难以揭示体重长期变化与生物衰老的深层关联。本研究利用芬兰双胞胎队列（Finnish Twin Cohort）的40年随访数据，结合表观遗传（DNA甲基化）和蛋白质组（Olink技术）多维衰老时钟，系统探讨BMI轨迹与生物衰老的非线性关联及交互作用。
研究方法与数据
研究纳入401对同卵双胞胎，收集其18岁至约60岁间共9个时间点的BMI数据（含回顾性自报体重）。通过线性混合模型（LME）拟合个体BMI轨迹的基线值（18岁BMI）、斜率（变化速率）及终点值（Wave 5实测BMI）。基于血液样本生成5种表观遗传时钟（Horvath、Hannum、PhenoAge、GrimAge2、DunedinPACE）和4种蛋白质组时钟（PAC、HPS、ProtAge、Adipose）。采用广义可加模型（GAM）分析BMI轨迹与衰老时钟的关联非线性（以有效自由度edf>1为标志）及基线BMI与晚年BMI的交互作用。
核心发现
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青年期BMI的长期影响：基线BMI（18岁）与多数衰老时钟显著正相关（除Adipose时钟外），其中健康跨度蛋白评分（HPS）和GrimAge2的解释方差最高（%Dev>10%）。PAC和GrimAge2关联呈现非线性（edf>2），表明青年期肥胖对衰老的累积效应并非简单线性。
- 2.
晚年BMI的即时关联：Wave 5 BMI与所有蛋白质组时钟及部分表观遗传时钟（PhenoAge、GrimAge2、DunedinPACE）显著相关。ProtAge与BMI关联在BMI>30 kg·m?2群体中呈陡升趋势，提示肥胖阈值效应。腰围作为替代指标与衰老关联更强，HPS方差解释度达20%。
- 3.
长期增重的非线性效应：40年BMI变化与HPS、Adipose、PhenoAge、DunedinPACE显著相关。HPS与Adipose时钟关联呈U型曲线（edf>2.5），表明中度增重对衰老影响微弱，而剧烈增重（>0.19 BMI单位/年）显著加速衰老。
- 4.
交互作用的边缘证据：基线BMI与晚年BMI对HPS（p=0.07）和ProtAge（p=0.09）的交互作用未达显著阈值，但提示青年期高BMI可能放大晚年体重对衰老的影响。
机制与创新性
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组学时钟比较：二代/三代衰老时钟（如训练于健康结局的HPS、GrimAge2）对BMI轨迹敏感性高于一代时钟，提示时钟训练目标比组学来源（表观遗传vs.蛋白质组）更具影响力。
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非线性建模必要性：约1/3显著关联需GAM捕捉复杂模式（如S型或U型曲线），线性模型可能低估高风险群体的衰老加速。
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蛋白质组时钟潜力：HPS在跨时段BMI关联中表现突出（方差解释度最高达22.7%），为肥胖相关衰老提供了新的生物标志物。
局限与展望
样本量（n=401）可能限制交互作用检验效能；回顾性体重数据存在回忆偏倚风险；衰老时钟与年龄相关性受队列年龄同质性影响。未来需扩大样本验证交互作用，并纳入代谢组学等多组学时钟，深化肥胖-衰老的生物学机制解析。
结论
本研究首次整合长期BMI轨迹与多组学衰老时钟，证实青年期肥胖、长期增重与生物衰老的非线性关联，凸显蛋白质组时钟在肥胖研究中的价值。成果强调早期体重管理对延缓衰老的意义，并为精准衰老干预提供理论依据。
