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本综述系统阐述了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）作为多效性调控核心，通过调节免疫平衡（M1/M2巨噬细胞极化）、促进角质形成细胞迁移与再上皮化、驱动脂肪细胞分化及血管新生等机制，在伤口愈合过程中发挥关键作用。文章还探讨了PPARγ激动剂临床应用面临的挑战及靶向治疗新策略。
PPARγ：伤口愈合的精密调控者
皮肤作为人体最大的器官，其损伤后的愈合过程是一个高度协调的生物学级联反应。在这一复杂过程中，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）展现出其作为核心调控因子的多重魅力。
免疫调节：炎症与修复的平衡艺术
伤口愈合初期，炎症反应是必不可少的防御机制，但过度或持续的炎症则会阻碍修复。PPARγ在此过程中扮演着“调停者”角色。当损伤发生时，脂质代谢会发生有趣转变：从产生促炎的前列腺素E2（PGE2）转向生成抗炎的前列腺素D2（PGD2）及其代谢产物15-脱氧-Δ12,14-前列腺素J2（15d-PGJ2），后者正是PPARγ的内源性配体。
PPARγ激活后，通过多种机制抑制核因子κB（NF-κB）和激活蛋白1（AP-1）等促炎转录因子的活性，减少血管细胞粘附分子1（VCAM-1）和趋化因子的表达，从而限制白细胞向伤口部位的过度募集。更重要的是，PPARγ是巨噬细胞表型转换的“主开关”。在白细胞介素4（IL-4）和IL-13信号驱动下，PPARγ促进巨噬细胞从促炎的M1型向修复性的M2型极化。M2型巨噬细胞分泌IL-10和转化生长因子β1（TGF-β1），创造有利于组织再生的微环境。
上皮再生：角质形成细胞的动力引擎
再上皮化是伤口闭合的关键步骤，而角质形成细胞是这一过程的主要执行者。PPARγ在角质形成细胞中的表达呈现出动态变化：损伤初期暂时下降，随后在修复阶段显著上升。这种时空表达模式提示其在促进细胞迁移和增殖中发挥作用。
PPARγ激活可上调角质形成细胞的分化标志物（如丝聚蛋白和兜甲蛋白），强化表皮屏障功能。同时，它刺激水通道蛋白3（AQP3）表达和甘油摄取，维持皮肤水合作用。特别有趣的是，PPARγ与过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）构成的代谢轴心，能维持烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）稳态和线粒体功能，为角质形成细胞的增殖和迁移提供能量支持。随着年龄增长，这一轴心功能下降，部分解释了老年个体伤口愈合延迟的现象。
脂肪细胞分化：组织再生的能量储备库
传统观点认为脂肪组织仅是被动的能量储存库，但现在发现脂肪细胞在伤口修复中发挥主动作用。PPARγ是脂肪细胞分化的“主调控因子”，驱动前脂肪细胞向成熟脂肪细胞转化。
损伤后，脂肪细胞通过脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）增加脂解，释放的脂肪酸可通过G蛋白偶联受体（如GPR84）激活巨噬细胞等免疫细胞，调节局部微环境。骨形态发生蛋白4（BMP-4）等脂肪生成信号可通过SMAD信号通路和辅激活因子CITED2增强PPARγ介导的分化。研究还显示，化学修饰的PPARγ信使RNA（PPARγ-modRNA）可特异性增强脂肪生成，加速糖尿病伤口愈合。
血管新生：修复的血液供应网络
充足的血液供应是组织修复的基础。PPARγ在血管新生中表现出情境依赖性调节作用。一方面，PPARγ激活可上调血管平滑肌细胞和巨噬细胞中血管内皮生长因子（VEGF）的表达，改善内皮祖细胞功能，促进生理性血管生成。在糖尿病模型中，PPARγ激动剂可部分恢复受损的血管新生。
然而，在特定情境下如角膜损伤，PPARγ激活反而能减少病理性血管新生，这种双向调节特性使其成为精准调控血管生成的潜在靶点。
上皮-间质转化：修复与纤维化的平衡木
上皮-间质转化（EMT）是上皮细胞获得间质特性的过程，在伤口再上皮化中起积极作用，但若失调则导致纤维化。PPARγ在EMT调控中扮演“双重角色”。通常情况下，PPARγ及其激动剂能抑制TGF-β1诱导的EMT，通过干扰SMAD信号通路等机制减少纤维化和瘢痕形成。
然而，在某些肿瘤微环境中，PPARγ可能通过上调TGFβ1等机制促进EMT，这种情境依赖性提示其在组织可塑性中的精细调控作用。
瘢痕控制：成纤维细胞的“刹车”机制
修复后期，成纤维细胞分化为具有收缩功能的肌成纤维细胞，驱动伤口收缩和细胞外基质（ECM）沉积。肌成纤维细胞持续存在会导致过度瘢痕形成。PPARγ作为内源性抗纤维化因子，在皮肤成纤维细胞中激活后可对抗TGF-β1的促纤维化效应，降低α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和胶原等ECM成分的表达。
有趣的是，脂肪细胞源性因子特别是BMP-4，可通过SMAD1/5/9通路和CITED2激活成纤维细胞中的PPARγ，促进肌成纤维细胞去分化，这为瘢痕抑制提供了新机制。在角膜愈合中，PPARγ的抗瘢痕特性也很明显，通过抑制成纤维细胞迁移和ECM合成减少角膜混浊和纤维化。
代谢重编程：修复细胞的能量工厂
细胞代谢和线粒体动力学在伤口愈合过程中被重编程，PPARγ是这一过程的关键调控者。PPARγ激动剂可增强线粒体生物合成、氧化磷酸化效率和抗氧化能力，通常通过上调PGC-1α实现。
在巨噬细胞中，PPARγ驱动的脂肪酸氧化支持抗炎、促修复的M2表型。这种代谢重编程为修复细胞提供了必要的能量和生物合成前体，是高效组织修复的代谢基础。
临床转化：机遇与挑战并存
尽管临床前研究展示了PPARγ靶向治疗的潜力，但转化应用面临挑战。传统的噻唑烷二酮类（TZDs）激动剂如罗格列酮和吡格列酮存在体重增加、水肿、心血管风险和骨丢失等副作用，限制了其长期用于伤口愈合。
未来研究方向包括开发精准递送系统（如纳米粒子、局部制剂）以实现局部激活并减少全身暴露；设计更安全、选择性更高的新型激动剂；基于伤口病因学和患者遗传特征的个性化治疗；以及探索PPARγ与其他再生通路的联合治疗策略。
创新策略如化学修饰的PPARγ mRNA和应用PPARγ调控型生物材料来调节巨噬细胞极化，代表了有前景的研究方向。临床证据显示，吡格列酮可改善糖尿病患者的伤口愈合结果，而临床前研究表明吡格列酮预处理可增强干细胞在糖尿病伤口模型中的治疗潜力。
总之，PPARγ通过协调免疫调节、组织再生和代谢重编程，在伤口愈合中发挥核心作用。对其机制的深入理解和靶向技术的创新，将为难愈性伤口患者带来新的治疗希望。
