《Epilepsia》：Predictive value of seizure onset for gross motor dysfunction in individuals with pathogenic GABRB2 and GABRB3 variants
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本研究通过分析117例GABRB2/GABRB3致病变异患者，首次揭示功能获得型（GoF）变异通过导致更早的癫痫发作年龄（尤其新生儿期），显著增加非自主行走（GMFCS IV-V级）风险达64%，并建立基于发作年龄的运动预后预测模型。该发现为GABAA受体相关疾病的早期干预及临床试验终点选择提供了关键生物标志物。
研究背景
γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体基因变异与多种神经系统疾病相关。GABRB2和GABRB3基因分别编码GABAA受体的β2和β3亚基，其致病变异可导致功能丧失（LoF）或功能获得（GoF），临床表现差异显著。目前对GoF与LoF变异引起的运动功能障碍轨迹差异尚不明确。
研究方法
研究纳入117例GABRB2（n=49）和GABRB3（n=68）致病变异个体，通过直接访谈、医师报告及文献回顾收集临床数据。采用粗大运动功能分类系统（GMFCS）评估运动功能，并利用序数逻辑回归模型构建基于癫痫发作年龄的运动预后预测模型。
功能表征结果
53例携带GoF变异者癫痫发作中位年龄为3个月，显著早于LoF组（9个月）。GoF组每日发作频率达42%，仅15%实现无发作，而LoF组分别为19%和45%。GoF变异与早期婴儿发育性癫痫性脑病（EIDEE）、癫痫伴游走性局灶性发作（EIMFS）等严重综合征相关。
认知与运动功能关联
GoF组82%存在严重智力障碍，LoF组仅为11%。运动功能方面，64%的GoF个体表现为GMFCS IV-V级（无法独立行走），LoF组仅7.5%。GoF组癫痫发作年龄与GMFCS严重程度呈负相关（p<0.001），此现象在LoF组中未出现。
预测模型构建
基于发作年龄的预测模型显示，GoF变异者若在生后1个月内发作，非自主行走风险超90%；若发作年龄推迟至20个月，风险降至35%。模型对GoF变异拟合良好（p=2.1×10-5），但对LoF变异预测力不足。
临床意义
本研究首次明确GABRB2/GABRB3相关疾病中存在基因型-表型关联，证实GoF变异导致更严重的神经发育轨迹。癫痫发作年龄可作为GoF变异患者运动预后的生物标志物，为早期康复干预及靶向治疗试验提供量化参考。
