《Epilepsia》：Inroads into epilepsy through high-frequency oscillations: Achievements and benchmark areas for improvement
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本综述系统总结了高频振荡（HFOs）作为癫痫生物标志物超过20年的研究历程，涵盖了从基础机制到临床应用的最新进展。文章不仅肯定了HFOs（包括ripples 80-250 Hz和fast ripples 250-500 Hz）在定位致痫区（EZ）和预测手术预后方面的价值，还重点探讨了其与棘波、熵值等指标联合应用的增效策略。针对当前领域面临的挑战（如生理性与病理性HFOs的区分、检测标准化等），作者前瞻性地提出了五大改进方向（精准检测工具开发、发生机制解析、靶向干预策略、手术应用优化及多场景临床转化），为后续研究提供了清晰的路线图。
高频振荡（HFOs）在癫痫研究中的进展与挑战
高频振荡（HFOs）是频率通常在80 Hz至数kHz范围内的短暂、低振幅脑电振荡事件。自20多年前被发现以来，HFOs在癫痫研究领域吸引了广泛关注，因其在癫痫发生、发作产生以及癫痫组织功能重组中的潜在重要作用。本文综述了该领域的历史背景、当前知识状态，并基于第三届癫痫HFOs国际研讨会的讨论，提出了未来需要重点突破的五大基准领域。
1 什么是HFO？
HFOs涵盖了一系列振荡，包括生理性和病理性振荡。常用的术语包括：涟漪（ripples，80–250 Hz）、快涟漪（fast ripples，250–500 Hz）和超快HFOs（>500 Hz）。病理性HFOs常与结构性病变和异常电活动（如发作间期癫痫样放电IEDs）相关。值得注意的是，HFOs可以独立发生（孤立性HFOs），也可以与IEDs（棘波-涟漪）或癫痫发作（发作期HFOs）伴随出现。明确HFOs的频率范围和研究背景（如癫痫发作区SOZ、致痫区EZ）对于准确解读其意义至关重要。
2 历史背景
HFOs最初在实验动物和人类中使用微电极记录发现。随后的研究发现，高频段的HFOs（特别是快涟漪）是癫痫组织的特征。随着宽频带脑电图（EEG）技术的应用，HFOs在颅内宏电极记录中也变得可探测。历届HFO国际研讨会逐步明确了生理性HFOs与病理性HFOs的区别，并推动了自动化检测方法的发展。然而，HFOs作为独立的癫痫组织生物标志物的早期热情，因多项前瞻性研究结果的不一致性而趋于理性。目前的研究趋势是将HFOs与其他生物标志物（如IEDs、信号熵值）结合，以提高其定位致痫区的特异性。
3 临床进展
3.1 HFOs与其他生物标志物的比较与联合应用
研究表明，将HFOs（特别是与棘波共现的“棘波-涟漪”）与其他EEG生物标志物结合，能更准确地定位致痫区。例如，棘波前出现的伽马波段活动（30-100 Hz，即spike-gamma）和涟漪波段的相对熵值，在预测手术预后方面显示出优于单独使用HFOs或发作起始区（SOZ）的效果。病理性HFOs通常出现在棘波的上升支，这有助于将其与伪迹或生理性涟漪（常出现在睡眠顶点波的下降支）区分开。
3.2 头皮HFOs的新见解
技术进步使得通过头皮EEG记录HFOs成为可能。头皮HFOs在临床上有两大主要应用：一是辅助难治性癫痫中致痫区的定位；二是用于评估癫痫发生风险、疾病严重程度和治疗反应。例如，在罗兰德癫痫中，伴有涟漪的棘波可能预示非典型病程。头皮HFOs的比率与癫痫严重程度相关，并在抗癫痫治疗有效时下降。然而，该领域仍需大样本、前瞻性研究来确证其临床价值。
3.3 颅内HFOs的前瞻性研究与荟萃分析
多项前瞻性研究和荟萃分析证实，完全切除产生HFOs（尤其是快涟漪）的脑区与术后无发作显著相关。预测效果在儿童、自动分析以及发作间期记录中更优。一项大型多中心研究发现，切除HFOs区域对手术结局的预测具有中等至良好的效能（AUC = .83），但不同中心间存在差异，这与患者选择和基础噪声水平有关。
3.4 改进高频癫痫信号的识别
提高HFOs识别能力的策略包括改进记录技术（如低噪声电极、高采样率>4000 Hz）和开发先进的信号分析方法。相位-振幅耦合（如高频三角洲波与涟漪频率的耦合）、功能连接性分析和熵值测量等新指标，显示出良好的应用前景。机器学习算法有助于区分病理性和生理性HFOs，其中振幅被证明是一个重要特征。此外，通过药物调整（如暂时减少丙泊酚）或神经调控来诱发或调制HFOs，也可能提高检测灵敏度。
3.5 HFOs的时空变异性
HFOs的比率在时间和空间上存在显著波动。睡眠是主要影响因素，慢波睡眠期的HFOs比率最高。HFOs还表现出与癫痫发作相关的时序变异性，以及可能受昼夜节律调节。将HFOs的网络动力学信息与SOZ知识结合，可以改善术后结局的预测。
3.6 麻醉药物的影响
麻醉药物如丙泊酚（GABA激动剂）的减少会导致HFOs比率增加，这可能有助于提高术中皮质脑电图（ECoG）的检出率。相反，七氟醚和依托咪酯等药物可能暂时增加HFOs和IEDs。绘制儿童在七氟醚麻醉下的HFOs图谱，可能有助于区分癫痫区和非癫痫区对麻醉剂的反应。
4 基础科学进展：分析工具与转化研究
在实验性癫痫中，HFOs的出现与癫痫发生过程密切相关。在癫痫持续状态（SE）后的动物模型中，HFOs在自发性反复发作出现前后的数天至数周内持续存在。结构性疾病（如创伤性脑损伤TBI、脑肿瘤、阿尔茨海默病AD模型）也可导致HFOs的产生。有趣的是，在AD小鼠模型中，HFOs在生命早期即出现，且与癫痫模型中的HFOs在与IEDs的耦合强度上存在差异，提示其产生机制可能不同。HFOs不仅与癫痫发生相关，还可能主动参与认知功能障碍，例如，选择性破坏HFOs可改善颞叶癫痫模型中的记忆缺陷。
5 未来方向
尽管HFOs研究取得了显著进展，未来仍需在多个关键领域寻求突破：
- 1.
通用领域：开发能准确区分病理性与生理性HFOs的生物标志物和自动化检测工具。
- 2.
基础科学：阐明生理性和病理性HFOs的产生机制，包括细胞类型和环路机制，并研究生物变量（如性别、年龄、睡眠）的影响。
- 3.
干预策略：探索能够抑制病理性HFOs而不损害正常功能的药物和神经调控干预措施。
- 4.
临床改进（癫痫手术）：提高HFOs在癫痫手术中的临床可用性，明确其具体作用，并通过多中心试验验证其价值。
- 5.
临床改进（其他领域）：界定HFOs在癫痫网络分析、疾病预测、治疗反应评估等其他临床场景中的诊断或评估价值。
实现这些目标需要统一报告标准、建立共享数据库、开展多中心随机对照试验，并将HFOs测量整合到临床工作流程中。对HFOs机制的深入理解将有助于开发更精准、副作用更小的干预策略。
