综述：心脏肥大中的RNA加工：协调生理适应与病理性重构

《The FASEB Journal》：RNA Processing in Cardiac Hypertrophy: Coordinating Physiological Adaptation and Pathological Remodeling

这篇综述系统阐述了RNA加工在心脏肥大中的核心作用，揭示了m6A、m5C、A-to-I编辑等转录后修饰如何通过调控选择性剪接、mRNA稳定性及翻译效率，精确决定心脏适应性与病理性重构的平衡。文章重点探讨了METTL3、FTO、ADAR等关键酶及其下游通路在生理性肥大（如运动）与病理性肥大（如压力超负荷）中的双向调控机制，为心血管疾病的RNA靶向治疗提供了创新视角和潜在新策略。

　　

RNA加工在心脏肥大中的多层调控机制

心脏肥大是心脏应对生理或病理刺激时发生的复杂重构过程。传统上研究多关注转录调控，但近年研究发现，转录后RNA加工在心脏稳态维持中扮演着决定性角色。本综述聚焦于RNA化学修饰、选择性剪接、mRNA稳定性及RNA编辑等多个层面，系统阐述其在生理性与病理性心脏肥大中的调控作用及分子机制。

m⁶A修饰的动态调控

m⁶A是真核生物mRNA中最丰富的内部化学修饰，其水平由甲基转移酶复合物（如METTL3、METTL14、WTAP）和去甲基酶（FTO、ALKBH5）动态调控。在运动诱导的生理性肥大中，METTL14下调导致整体m⁶A水平降低，进而通过抑制Phlpp2翻译增强Akt信号通路，促进适应性重构。相反，在压力超负荷引起的病理性肥大早期，m⁶A水平升高，富集于钙处理基因和线粒体代谢相关转录本的编码区，通过读者蛋白如YTHDF2增强促肥大基因的稳定性。METTL3作为关键甲基转移酶，可通过促进pri-miR-221/222加工激活Wnt/β-连环蛋白信号，或稳定OTUD1 mRNA激活ASK1-p38/JNK通路，驱动病理性重构。m⁶A还通过乳酸化修饰调控YTHDF2的活性，形成代谢-表观转录组交叉对话，协调心脏应激反应。

选择性剪接的决定性作用

RNA选择性剪接是扩展转录组和蛋白质组多样性的核心机制。RBM20通过识别UCUU富集基序调控重要心脏基因的剪接，其中最典型的是肌联蛋白（TTN）。RBM20功能缺失导致N2BA亚型比例增加，降低心肌顺应性，是扩张型心肌病的标志。RBFOX1和RBFOX2作为心脏富集的RNA结合蛋白，通过调控MEF2C和CACNA1C等基因的剪接，精细调节钙处理和兴奋-收缩耦合。在生理性肥大中，它们维持CaMKIIδ的δB/δC亚型平衡，而在病理状态下，剪接失调导致δA亚型表达增加，引起钙处理异常和电不稳定。RBM24在心脏发育和稳态中至关重要，其缺失会导致肌节组装缺陷和收缩功能障碍。这些剪接因子的活性受到磷酸化等翻译后修饰的精密调控，其表达或功能异常是多种心肌病的重要病因。

mRNA稳定性的精准调控

mRNA稳定性是转录后基因表达调控的关键环节。AU富集元件结合蛋白如HuR和TTP通过结合3'非翻译区中的AUUUA重复序列，调控炎症因子、细胞周期蛋白等短寿命转录本的降解。在病理应激下，HuR从细胞核转位到细胞质，稳定TGF-β等促纤维化mRNA，同时降解β1肾上腺素能受体转录本，破坏钙稳态。TTP则通过加速促炎因子mRNA的衰变来限制炎症反应，其活性受MK2介导的磷酸化调控。这些稳定性调节因子的平衡对维持心脏稳态至关重要，它们的失调直接导致病理性重构和心功能恶化。

RNA编辑与新型修饰的参与

A-to-I RNA编辑由ADAR酶家族催化，通过将腺苷转化为肌苷来改变RNA二级结构和编码潜能。ADAR2在生理性肥大中上调，通过编辑miR-34a轴发挥心脏保护作用。而在病理性应激下，ADAR2降解导致环状RNA积累和肌节完整性破坏。m⁵C和m⁷G等新型RNA修饰也逐步被揭示在心脏重构中发挥作用。NSUN2介导的m⁵C修饰通过增强PRKACA翻译激活PKA信号，而METTL1催化的m⁷G修饰调控ATF5和Hmgcs2等基因表达，影响心肌细胞增殖和代谢成熟。

治疗前景与挑战

靶向RNA加工环节为心血管疾病治疗提供了新思路。碱基编辑技术已成功纠正RBM20致病突变，AAV介导的ADAR2过表达在动物模型中显示出心脏保护效果。小分子抑制剂如METTL3抑制剂STM2457已进入肿瘤领域的临床前研究，为心脏疾病的RNA靶向治疗积累了宝贵经验。然而，细胞特异性递送、脱靶效应和干预时机选择等挑战仍需解决。随着单细胞表观转录组学、空间多组学等技术的发展，对RNA加工网络的深入理解将推动心血管精准医学进入新阶段。