《Journal of Anatomy》：Orchestrated molecular changes of proliferative, migratory-fibrillar, synaptic, and postmigratory compartments align with precocious cortex-type specification in the early human pallium
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这篇综述系统性揭示了人类胚胎期大脑皮质类型（新皮质、中皮质、古皮质）特化的早期发育机制。研究通过分析增殖区（VZ/SVZ）、神经元迁移后区（CP）、纤维区（IZ/MZ）和突触区（SP/MZ）等关键发育区室，发现不同皮质区域（如海马、内嗅皮质）在7.5-15孕周（PCW）期间表现出独特的时空梯度变化。研究强调了中皮质（内嗅区）作为早期组织枢纽的关键作用，其独特的分子表达模式（如TBR1+、TBR2+细胞分布）和区室化特征（如lamina dissecans形成）为理解神经发育障碍的起源提供了新视角。
观察到的发育阶段
研究聚焦于新皮质发育的四个关键阶段：晚期前板阶段（7.5 PCW）、初始皮质板形成阶段（8 PCW）、初级皮质板凝聚阶段（9.5–12 PCW）及底板形成阶段（13–14 PCW），直至典型胎儿层化出现（15 PCW）。这些阶段的界定依据皮质原基中主要区室的典型转变。
术语与皮质类型划分标准
术语遵循经典神经解剖学文献。中皮质作为过渡形式，位于预期新皮质与古皮质之间。在胎儿期，中皮质对应成人的内嗅区及相邻过渡区域。研究使用区室分析方法，将每个区室定义为具有特定发育过程的过渡性皮质域。
细胞构筑标志与定位
为确保不同发育阶段的可比性，研究沿吻尾轴和内外侧轴使用细胞构筑标志分析解剖等效区域。内侧皮质在早期阶段通过轻微的心室膨出可识别。CP形成后，古皮质区域呈现特征性双弯曲。
区室分析方法
皮质发育采用区室分析法进行分析，定义每个区室为具有特定发育过程的过渡性皮质域，可用过程特异性分子标记进行追踪。分析的区室包括：增殖区室（VZ和SVZ）、迁移区室（IZ）、纤维区室（IZ和MZ）、迁移后区室（CP）以及突触区室（SP和MZ）。
连续结构与地形变化的总体概览
在7.5至15 PCW期间，人类皮质经历了一系列共享的区室转化，并伴有显著的区域异步性和皮质类型特化。新旧皮质均包含早期迁移后神经元和Cajal–Retzius神经元。到8 PCW，新皮质形成明显的CP，而海马和齿状回原基仍主要为增殖性。在10 PCW，新皮质显示CP凝聚，中皮质显示三层纤维组织，古皮质首次出现CP形成。
晚期前板阶段（7.5 PCW）
在此阶段，新旧皮质之间的区室组织存在明显区别。内侧皮质的细胞稀疏、纤维丰富的前板明显更宽。内侧前板内观察到细胞簇，提示可能的簇状迁移。纤维系统在内侧也更显著。海马原基通过其特征性弯曲和轻微的心室突出即可识别。尽管存在区域差异，但整个皮质区域共享一些特征，如TBR1阳性细胞侵入前板，Reelin阳性的Cajal–Retzius细胞位于前板浅表三分之一处。
初始CP形成阶段（8 PCW）
在增殖活动增加的第二阶段，第一个CP出现。尼氏染色切片揭示了细胞构筑标志，可划分不同的皮质类型。增殖区室中Ki67和TBR2的梯度表明连续增殖波。中皮质区域显示出最早的细胞构筑分化，以及沿吻尾轴和背腹轴的明显分子梯度。SMI312染色突出了内侧皮质MZ内发达的纤维系统。
第一CP凝聚阶段（9.5–12 PCW）
在此阶段，SVZ增厚标志着投射神经元的第二增殖波。海马首次形成CP。在新皮质，第二增殖波导致由TBR1阳性迁移后神经元组成的凝聚CP区室形成。同时，特征性的SNAP25阳性三层纤维构筑变得明显。此外，还观察到神经元群体的多样性，SVZ内有多极细胞、迁移细胞和放射状排列细胞的分化。
底板形成阶段（13–14 PCW）及后续典型胎儿层化（15 PCW）
在13至15 PCW期间，底板的扩展和分化标志着皮质成熟的一个重要步骤。新旧皮质区域之间以及古皮质各子区域之间的差异在所有检查的区室和分子标记中变得明显。在新皮质，底板形成是通过深部CP的扩展并与前底板融合而发生的。相比之下，古皮质中的底板发育扩张不完全。GAD65/67阳性“启动”神经元的出现表明了早期环路形成。在此阶段，中皮质区域的三个不同纤维系统变得更加明显：MZ纤维系统、紧凑的IZ纤维系统以及神秘的SVZ纤维系统。
增殖区室与增殖波
VZ中增殖标记SOX2的出现和SVZ中中间祖细胞标记TBR2的出现表明了连续的增殖波。这些增殖波的强度随后是SP、CP和MZ内特征性中间神经元和投射神经元的不同群体的迁移后聚集。第一增殖波包括非锥体神经元的产生，第二增殖波代表预期锥体神经元生成的开始。
背内侧皮质区的早期前板区室结构
正如经典神经解剖学家所预测的，预期古皮质原基占据了内侧皮质的大部分，显示薄的增殖区和宽的MZ。观察到额外的特征，例如簇状迁移类型和突触标记的浅表优势。新皮质原基在前期板阶段即显示中外侧背新皮质增厚。
早期皮质原图与形态发生梯度
根据放射单位假说，增殖区内的遗传分子镶嵌形成了皮质区域和层状模式的原始图。除了VZ内的原始图外，整个胚胎皮质还存在重要的分子形态发生梯度，对于建立区域特化至关重要。
将前板分裂模型应用于海马和中皮质区域的挑战
用于描述迁移后细胞在前板内聚集形成CP早期过程的概念是“分裂”前板。然而，这个概念在解释古皮质中的神经发生过程时并不完全合适，因为海马中的CP形成比新皮质晚数周，MZ持续生长而不“分裂”，并且存在大量的迁移神经元流与大量纤维系统相交。
完整区室结构的形成与早期投射神经元定位
最重要的发现之一是描绘了所有区室开始显示皮质类型特异性组织并表达典型细胞和分子标记的产前时期。这个时期大约在13 PCW，是底板扩张的关键时期。另一个发现涉及投射神经元的预期起源时间，可以使用SOX5标记来确认。
海马形成及相关内嗅区区分化过程中区室层化的特异性
研究结果显示，在皮质板形成之前的早期阶段，内侧皮质的中皮质部分在增殖、纤维、突触和成熟区室的分布上显示出特征性的形态和细胞构筑特征。这证实了经典研究中的组织学观察，而分子标记的分布与最近的免疫细胞化学和分子研究一致。
“休眠”祖细胞与齿状回早期迁移结构
在早期胎儿期，齿状回的胚胎区域以脑室旁增殖龛为特征，结合广泛的脑室外迁移。整个预期的齿状原基弥漫细胞云区充满了中间祖细胞TBR2反应性细胞。然而，用Ki67标记发现很少的增殖活动，这意味着齿状原基中的中间祖细胞在主体神经元产生的第一波期间首先表现出“休眠”期。
早期海马分化及其与齿状回和内嗅发育的关系
预期海马、齿状回和内嗅皮质的发育是协调的，因为它们形成特定的内在环路。研究发现海马发育不仅显示出显著的特异性，而且改变了发育事件的节奏，以适应接收大量跨模态输入的齿状回和内嗅皮质的输入/输出连接性。
内嗅区作为早期过渡和连接枢纽
除了这些短的皮质-皮质连接外，内嗅区也可能是皮质-皮质关联连接中的重要节点。例如，早期发育的扣带纤维束可能通过海马旁回的耦合到达内嗅区，并比预期更早地连接额叶皮质与顶叶-颞叶跨模态区。
“休眠”期与加速成熟：对环路脆弱性的可能影响
考虑到跨模态联合区和古皮质区域在转录组程序起始方面的相似性，可以预期联合区和感觉运动皮质区之间存在复杂的时空相互作用。假设海马和齿状回在感觉运动中心周围皮质分化期间经历一个“休眠”期，然后加速内在环路的成熟以适应来自跨模态皮质的输入。
古皮质发育的未解之谜和神秘特征
古皮质发育的另一个神秘方面在于解释古皮质区域早熟发育的功能意义。海马形成在记忆方面的著名功能在出生后很长时间才显现出来，没有记忆证据的时期被称为婴儿期遗忘。这一现象提出了一个问题：尽管神经元连接整体成熟，海马环路中的某些组成部分是否仍经历成熟延迟。
短暂层化与区室相互作用的显著性
关于细胞区室发育的关键问题是短暂层状组织现象的发育意义，以及进行性事件和退行性事件之间的复杂相互作用。这些问题和区室相互关系应成为未来研究人脑发育的神经影像学和分子遗传学研究的焦点。
早期皮质类型区室特化与差异成熟节奏对连接发育及神经发育障碍起源分析的可能意义
在寻找发育障碍的起源时，预期边缘区域事件的时间安排和分化节奏可能是其发病机制的重要因素。在这方面，13 PCW后海马发育的较快节奏可能勾勒出与同皮质不同的古皮质关键期。古皮质和跨模态皮质连接的不同脆弱性可能是精神分裂症发展的基础。
