《Journal of Neurochemistry》：From Neuron-Centric to Glia-Centric: How Aging Glial Networks Drive Neurodegenerative Disease
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本综述系统阐述了神经退行性疾病研究范式的重大转变——从传统的神经元中心视角转向以衰老胶质细胞网络为核心的新框架。文章重点探讨了衰老过程中星形胶质细胞等胶质细胞如何通过获得衰老相关分泌表型（SASP）、线粒体功能障碍等特征，主动驱动神经炎症、突触完整性破坏和蛋白质稳态失衡，从而在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等疾病中早于明显神经元丢失出现关键作用。同时综述还展望了包括衰老细胞清除药物（senolytics）、衰老表型调节药物（senomorphics）和CAR-T免疫疗法等靶向衰老胶质细胞的创新治疗策略。
从神经元中心到胶质细胞中心：衰老的胶质网络如何驱动神经退行性疾病
传统上以神经元为中心的神经退行性变观点，正被一个基于胶质网络的新框架所取代。这一转变认识到，非神经元细胞中与年龄相关的功能障碍，深刻地影响了神经元的易损性和神经环路的韧性。衰老作为神经退行性疾病的主要风险因素，日益被认为与衰老胶质细胞（特别是星形胶质细胞）的积累相关，这些细胞是中枢神经系统（CNS）功能衰退的早期和主动驱动者。
星形胶质细胞衰老连接脑衰老与神经退行性变
衰老的星形胶质细胞表现出典型的衰老特征，包括稳定的细胞周期停滞、线粒体功能障碍以及获得衰老相关分泌表型（SASP）。SASP富含促炎细胞因子、趋化因子和基质重塑酶，会破坏突触完整性、损害蛋白质稳态（proteostasis）并维持慢性神经炎症。在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等疾病中，这些改变通常早于明显的神经元丢失。
胶质细胞衰老的核心标志物和生物标志物
可靠地识别衰老胶质细胞需要综合性的方法。衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性是最广泛使用的衰老标志物之一。此外，p16INK4a和p21CIP1的表达上调，以及p53的持续激活，反映了DNA损伤检查点的持续激活和长期的细胞周期停滞。端粒功能障碍诱导灶（TIFs），即DNA损伤标志物（如γH2AX）与端粒DNA共定位，是衰老的有力指标。在形态上，衰老细胞通常表现为体积增大、扁平化，胞质颗粒增多，并积累脂褐素（lipofuscin）。
炎症性衰老与细胞衰老的循环生物标志物
由于组织可及性有限，对循环生物标志物的研究日益受到关注。循环SASP成分和细胞外囊泡（EVs）已成为有前景的候选标志物。研究人员已在人血浆中鉴定出20多种SASP相关蛋白，包括白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β以及基质金属蛋白酶（MMPs）等。这些蛋白的循环水平与年龄直接相关。来自衰老细胞的细胞外囊泡展现出独特的蛋白质组和脂质组谱，包括SASP相关蛋白的丰度增加。在AD患者中，细胞外囊泡内含有可作为疾病预后生物标志物的微小RNA（microRNAs）以及改变的线粒体成分。
从衰老积累到衰老大脑的治疗干预
针对衰老细胞本身的治疗策略主要分为两类：衰老细胞清除药物（senolytics）和衰老表型调节药物（senomorphics）。衰老细胞清除药物如槲皮素（quercetin）、达沙替尼（dasatinib）、navitoclax（ABT-263）和非瑟酮（fisetin）能选择性诱导衰老细胞凋亡。达沙替尼和槲皮素（D+Q）联合用药已在人体试验中显示可减少脂肪组织中的衰老细胞并降低血液中的循环SASP因子。衰老表型调节药物则通过阻断p38MAPK、PI3K/Akt、mTOR和JAK/STAT等信号通路来抑制SASP表达，或中和SASP分泌的促炎细胞因子。例如，二甲双胍（metformin）和雷帕霉素（rapamycin）可通过抑制核因子κB（NF-κB）或mTORC1信号来调节衰老表型。
靶向衰老细胞的CAR-T细胞疗法：衰老治疗的新前沿
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法为选择性清除衰老细胞提供了高度创新的途径。第一代CAR-T细胞缺乏共刺激域，而现代CAR-T细胞包含共刺激域，可实现更精确有效的激活。应用CAR-T细胞靶向细胞衰老是一个相对较新的发展。uPAR-CAR-T细胞和NKG2D-CAR-T细胞的研究表明，该方法能在衰老模型中减少衰老负担，逆转年龄相关功能障碍，并产生持久益处，且毒性可接受。
结论
衰老和神经退行性疾病越来越被认为是渐进性细胞功能障碍的结果，而不仅仅是神经元丢失。衰老胶质细胞的积累和SASP的持续激活是神经炎症、蛋白质稳态受损和神经可塑性丧失的关键驱动因素。靶向细胞衰老代表了一个有前景但复杂的领域。尽管衰老细胞清除、衰老表型调节和CAR-T疗法显示出潜力，但其转化应用仍面临环境依赖性、性别特异性反应和潜在脱靶毒性等挑战。未来的努力需要整合严谨的临床前建模和纵向人体研究，以确定最佳治疗窗口、给药策略和组合方法，最终目标是在清除或调节有害衰老细胞与维持基本细胞功能之间取得平衡，以恢复组织稳态、保护认知功能并促进健康的大脑衰老。
