《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Oxytocin in chronic pain: from analgesic to biopsychosocial adjuvant - an opinion paper
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慢性疼痛治疗不足，催产素通过神经生物学及心理社会机制调节疼痛，临床证据存在矛盾，需研究内源性系统变异、生物调节剂、剂量策略及社会心理背景，建议定位为生物-心理-社会辅助剂。
马蒂斯·莫尔克克（Matthijs Moerkerke）| 伊里斯·科皮特斯（Iris Coppieters）| 英格·蒂默斯（Inge Timmers）| 杰西卡·范奥斯特维克（Jessica Van Oosterwijck）
比利时根特大学医学与健康科学学院康复科学系，根特脊柱、头痛与疼痛研究组
摘要
慢性疼痛仍然是一个重大的临床挑战，现有的治疗方法往往无法提供足够的缓解。催产素（oxytocin）因其在生殖和社会联系中的作用而广为人知，但其参与疼痛调节的潜力也越来越受到关注。有证据表明，催产素不仅影响疼痛感受过程，还涉及疼痛的更广泛层面，包括压力调节、认知-情感处理和社会背景。尽管如此，临床研究结果仍存在争议。
在本文中，我们总结了关于催产素在慢性疼痛管理中作用的现有临床证据，并讨论了其合理性，同时指出了关键的研究空白，提出了未来的研究方向，包括：内源性催产素系统的变异性、其效果的生物调节因素、给药策略和时间选择，以及心理社会背景的作用。
我们认为，催产素不应被简单地视为一种镇痛剂，而应被视为一种在生物学、心理学和社会学领域共同起作用的生物心理社会辅助因素。通过这种视角来理解催产素，可以明确其在哪些人、何时以及在何种条件下最有效，从而指导其在慢性疼痛管理中的转化应用。
引言
慢性疼痛是医学领域最紧迫的挑战之一，不仅因为它的高发率，还因为它给患者带来的痛苦及其巨大的社会经济负担（Breivik等人，2006年；Breivik等人，2013年）。尽管在药物、认知和行为疗法方面取得了进展，许多患者仍然无法获得足够的缓解（Ashcraft等人，2024年）。人们对新策略的持续探索使催产素受到了关注，这种神经肽通常被称为“ bonding hormone”（即促进社交联系的激素），同时也因其调节疼痛的潜力而被重新评估，这引发了催产素如何影响疼痛处理和管理方式的问题。
催产素在下丘脑的视上核和室旁核中合成（Jurek和Neumann，2018年）。随后，它被运输到后叶垂体，并释放到血液中，产生外周激素效应，如子宫收缩和乳汁分泌（Hermesch等人，2024年）。研究还表明催产素具有免疫调节作用，它能与免疫细胞上的催产素受体结合，可能减少促炎细胞因子的产生（Naeem等人，2025年；Carter，2020年）。除了外周内分泌释放外，催产素还由下丘脑神经元释放到边缘系统和大脑皮层区域，如杏仁核、海马体、前扣带回皮层和前额叶皮层（Jurek和Neumann，2018年）。中枢催产素信号传导通过轴突投射和树突释放实现，从而产生特定区域和广泛的神经调节效应。这种机制解释了催产素在社交联系、信任和社会重要信息处理等过程中的作用（Knobloch等人，2012年；Kendrick等人，2017年；Marsh等人，2021年；Folorunsho等人，2024年）。
除了在生殖、社会行为和潜在的免疫调节中的作用外，催产素也越来越被认为与疼痛调节有关（Rash等人，2014年；Mekhael等人，2023年）。临床前和部分人类研究表明，催产素通过作用于脊髓和脊髓以上水平产生镇痛效果（Rash等人，2014年；Zubrzycka和Janecka，2008年；Yang等人，2007年；Boll等人，2018年）。在脊髓水平上，催产素通过向下投射到背角并作用于初级感觉神经节中的催产素受体来调节疼痛感受（Yang等人，2007年；Millan等人，1984年；Condés-Lara等人，2006年）。催产素结合可以通过抑制TRPV1（一种对热和辣椒素敏感的疼痛感受器通道）以及增强GABA能抑制作用来减少疼痛传递（Sun等人，2018年；Gonzalez-Hernandez和Charlet，2018年）。在脊髓以上回路中，催产素调节疼痛感知核心区域的活动，包括前额叶皮层、前扣带回皮层、岛叶和杏仁核（Schneider等人，2020年；Li等人，2021a；Liu等人，2023年；Zunhammer等人，2016年；Bethlehem等人，2013年）。这些效应通过直接的催产素能投射和突触外扩散实现，使催产素能够影响网络层面的兴奋性（Jurek和Neumann，2018年）。
催产素在调节压力和社会行为方面的作用为其影响疼痛感知提供了另一种机制。压力会通过增加生理和情感敏感性来放大疼痛，而支持性的社会互动则可以通过认知评估和压力缓冲过程减轻疼痛和相关压力（Che等人，2018年）。通过影响心理和社会过程，如缓解负面情绪、降低压力反应性、增强认知-情感处理（例如，对疼痛的情绪评估和价值判断、应对策略）以及促进社交联系、信任和亲社会互动，催产素有助于疼痛的生物心理社会调节（Marsh等人，2021年；Olivera-Pasilio和Dabrowska，2020年），见图1。这些发现与越来越多的观点一致，即慢性疼痛最好通过生物心理社会框架来理解，这种观点认为疼痛是生物过程（如组织损伤和神经可塑性）、心理因素（包括压力、焦虑和认知-情感处理）和社会影响（如支持系统）之间动态相互作用的结果（Gatchel等人，2007年；Holopainen，2021年）。这强调了在评估和管理疼痛时需要同时考虑心理和社会因素的重要性。
临床上，人们对催产素的外源性给药越来越感兴趣，特别是通过鼻喷雾给药方式，这种给药方式无创、剂量灵活，并有可能作用于中枢神经系统。关于鼻喷雾催产素在慢性疼痛中的应用，已有越来越多的临床研究，但结果不一（Tracy等人，2017年；Flynn等人，2021年；Lopes等人，2023年）。尽管临床前结果令人鼓舞，但人类研究的结果仍不一致，且不同慢性疼痛患者的催产素水平似乎也存在差异（Mekhael等人，2023年）。这些不一致性并不一定削弱催产素的潜力，反而突显了该系统的复杂性：催产素不仅能够抑制疼痛感受，还能影响压力反应、情绪评估和应对策略（Carter，2020年；Marsh等人，2021年；Boll等人，2018年）。换句话说，催产素可能不仅具有镇痛作用，还影响疼痛的体验和管理方式（Boll等人，2018年）。
我们认为，在慢性疼痛的生物心理社会框架中，催产素是一个关键因素，它影响着疼痛感受过程、情感和认知方面以及社会互动，因此是慢性疼痛管理的一个有前景的候选物质。我们总结了现有的临床证据，批判性地讨论了关键的研究空白，并指出了未来的研究方向，以明确催产素在哪些人、何时以及在何种条件下最有效。
催产素在慢性疼痛中的临床证据
过去几十年来，探索催产素在慢性疼痛中的作用的临床研究得出了有趣但往往不一致的结果。这些研究考察了内源性催产素水平以及外源性催产素在各种慢性疼痛条件下的效果。以下部分重点介绍了关于催产素在慢性偏头痛、慢性肌肉骨骼疼痛、纤维肌痛和慢性腹痛患者中的作用的研究。
研究空白与未来方向
关于催产素和疼痛的先前研究提供了宝贵的见解。临床和临床前研究表明，催产素在神经系统的多个层面发挥作用，并与慢性疼痛相关的情绪、认知、压力和社会过程相互作用。然而，尽管取得了进展，但仍存在重要的机制和转化研究空白。解决这些空白对于完善治疗策略和迈向精准医学至关重要。
结论
催产素是一种有潜力但尚未得到充分利用的慢性疼痛管理候选物质。其结合了（神经）生理、抗炎和心理社会效应，符合当代的慢性疼痛生物心理社会模型（Gatchel等人，2007年）。尽管临床前证据令人信服，但由于方法学限制，临床研究仍无定论。本文强调了基于假设的、分层化的、以转化应用为导向的研究的迫切需求。
资金来源
本研究得到了弗兰德斯研究基金会（FWO）的资助（资助编号：G072323N）。马蒂斯·莫尔克克（Matthijs Moerkerke）是一名博士后研究员，参与由弗兰德斯研究基金会（FWO）资助的基础研究项目，该项目由杰西卡·范奥斯特维克（Jessica Van Oosterwijck）、伊里斯·科皮特斯（Iris Coppieters）和英格·蒂默斯（Inge Timmers）共同承担。
作者贡献声明
概念构思：马蒂斯·莫尔克克（Matthijs Moerkerke）、杰西卡·范奥斯特维克（Jessica Van Oosterwijck）、英格·蒂默斯（Inge Timmers）、伊里斯·科皮特斯（Iris Coppieters）。方法学设计：马蒂斯·莫尔克克（Matthijs Moerkerke）、杰西卡·范奥斯特维克（Jessica Van Oosterwijck）、英格·蒂默斯（Inge Timmers）、伊里斯·科皮特斯（Iris Coppieters）。数据整理与分析：马蒂斯·莫尔克克（Matthijs Moerkerke）。监督：英格·蒂默斯（Inge Timmers）、伊里斯·科皮特斯（Iris Coppieters）、杰西卡·范奥斯特维克（Jessica Van Oosterwijck）。初稿撰写：马蒂斯·莫尔克克（Matthijs Moerkerke）。审稿与编辑：马蒂斯·莫尔克克（Matthijs Moerkerke）、杰西卡·范奥斯特维克（Jessica Van Oosterwijck）、英格·蒂默斯（Inge Timmers）、伊里斯·科皮特斯（Iris Coppieters）。所有作者均参与了研究工作。
