HIV感染者突破性感染奥密克戎变异株后的体液与T细胞免疫应答特征：一项大规模真实世界研究

《Virologica Sinica》：Characteristics of humoral and T-cell immune responses in people living with HIV after breakthrough SARS-CoV-2 Omicron variant infection during December 2022 to January 2023

本研究聚焦于免疫缺陷人群——HIV感染者（PLWH）在接种疫苗后突破性感染SARS-CoV-2奥密克戎变异株的免疫应答特性。通过系统评估1367名PLWH和219名非HIV感染者（PWOH）的血清IgG抗体水平、中和抗体效价及T细胞反应，发现PLWH的突破感染率（60.6%）显著低于PWOH，且其针对野生株和奥密克戎BF.7变体的IgG抗体水平及中和抗体效价均明显降低。值得注意的是，CD4+T细胞计数≥200 cells/μL且完成全程疫苗接种的PLWH可获得与PWOH相当的抗体水平，而CD4+T细胞计数<200 cells/μL或未接种疫苗的PLWH则表现出严重的体液与细胞免疫受损。研究进一步揭示野生型疫苗对奥密克戎变体的保护效力有限，强调了为PLWH制定针对性加强免疫策略的必要性。该成果为优化HIV人群的COVID-19免疫策略提供了关键临床证据。

　　

当奥密克戎变异株在2022年末至2023年初席卷全球时，普通人群通过疫苗接种或自然感染建立的免疫屏障能否有效抵御新变异株成为焦点。然而，对于免疫系统持续处于异常激活状态的HIV感染者（PLWH）而言，其针对SARS-CoV-2的免疫应答特性仍不明确。尤其值得注意的是，尽管多数PLWH接受抗逆转录病毒治疗（ART）后病毒载量得到控制，但其CD4⁺T细胞数量及功能恢复程度差异显著，这可能深刻影响疫苗诱导或感染激发的免疫保护效果。更棘手的是，奥密克戎变异株关键刺突蛋白的突变可能导致其逃逸针对野生型病毒的中和抗体，而PLWH是否存在独特的“免疫印记”现象亦未可知。在这一背景下，中国医科大学附属第一医院尚红教授团队开展了一项大规模真实世界研究，系统揭示了PLWH突破性感染奥密克戎后的体液与细胞免疫特征。

研究团队于2023年3月至7月招募了2254名PLWH和307名PWOH，通过检测血清中针对野生型病毒和奥密克戎BF.7变体的IgG抗体水平、中和抗体效价，并利用活化诱导标记（AIM）法分析SARS-CoV-2特异性T细胞反应，全面评估了突破感染后的免疫应答差异。关键实验技术包括：商业化酶联免疫吸附法检测IgG抗体、假病毒中和试验评估中和抗体广度、外周血单核细胞（PBMC）体外肽库刺激结合流式细胞术分析T细胞应答。

基线特征和血清学谱分析

PLWH群体年龄更大、吸烟比例更高，且CD4⁺T细胞计数中位数（555 cells/μL）显著低于PWOH（701 cells/μL）。尽管两组疫苗接种率无差异，PLWH的突破感染率（60.6%）显著低于PWOH（71.3%）。进一步分析显示，PLWH的BF.7特异性IgG抗体阳性率（95.3% vs 98.6%）和水平均低于PWOH，野生型IgG和中和抗体结果一致。

SARS-CoV-2感染、疫苗接种间隔与抗体应答

在突破感染的亚组中，PLWH的抗体水平仍普遍低于PWOH。多因素分析表明，吸烟、CD4⁺T细胞计数<200 cells/μL、未感染SARS-CoV-2以及未接种加强针是低抗体水平的独立风险因素。

CD4⁺T细胞计数对抗体应答的影响

CD4⁺T细胞计数是决定PLWH免疫应答强度的关键指标。完成全程疫苗接种且CD4⁺T细胞计数≥200 cells/μL的PLWH抗体水平与PWOH相当，而CD4⁺T细胞计数<200 cells/μL者即使接种疫苗，抗体水平仍显著低下且衰减迅速。

SARS-CoV-2特异性T细胞应答

PLWH的SARS-CoV-2特异性CD8⁺T细胞（0.036% vs 0.085%）和CD4⁺T细胞（0.401% vs 0.566%）反应频率均低于PWOH，且与CD4:CD8比值呈正相关。CD4⁺T细胞计数<200 cells/μL的PLWH特异性T细胞应答最弱，提示免疫重建不良严重影响细胞免疫记忆。

疫苗接种对免疫应答的增强作用

加强接种显著提升PLWH的抗体水平，尤其是CD4⁺T细胞计数<200 cells/μL群体。灭活疫苗还能增强PLWH的T细胞应答，未接种者特异性CD8⁺、CD4⁺及总T细胞反应均低于接种者。

对奥密克戎变体的交叉免疫保护

针对BA.5和BF.7变体的中和抗体效价较野生型下降约2倍，且PLWH与PWOH下降幅度相似，表明野生型疫苗对奥密克戎变体的保护效力有限。

本研究首次在中国大规模真实世界背景下阐明PLWH突破感染奥密克戎后的免疫应答特征，明确CD4⁺T细胞计数和疫苗接种状态是核心影响因素。值得注意的是，尽管PLWH突破感染率较低，但其体液与细胞免疫强度整体弱于PWOH，且野生型疫苗对奥密克戎变体的保护存在局限。讨论部分进一步指出，免疫印记效应可能影响PLWH对变异株的抗体应答广度，而T细胞应答减弱与免疫重建不全密切相关。这些发现强烈提示，需针对PLWH——尤其是CD4⁺T细胞计数低下者——制定基于变异株的加强免疫策略，并通过有效ART促进免疫重建以优化保护效果。论文发表于《Virologica Sinica》，为全球HIV人群的COVID-19精准防控提供了关键科学依据。