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这篇综述由癌症研究领域的权威学者撰写，系统性地更新和扩展了“癌症的标志”这一经典概念框架。文章不仅精炼了核心的癌症生物学能力（如持续增殖、抵抗细胞死亡等），更引入了“解锁表型可塑性”、“多态性微生物组”等新维度，深刻阐述了肿瘤微环境中异质性细胞（如癌症相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞等）如何作为“犯罪同伙”共同驱动疾病进展。该框架为理解癌症的复杂性和开发新型联合治疗策略提供了至关重要的蓝图。
癌症的标志：不断演进的范式
二十多年前，“癌症的标志”这一概念被提出，旨在为理解癌症这种复杂疾病的共同基本原则提供一个概念性框架。其核心观点是，尽管癌症类型繁多、异质性极高，但所有癌症的发展都依赖于获得一系列互补的功能性能力。这些标志性能力使得癌细胞能够克服正常组织对增殖和生存的多重限制，从而形成肿瘤并最终发生转移。这一框架不仅深化了我们对癌症生物学的理解，也为癌症药物的研发提供了重要的理论指导。
核心标志性能力
最初的框架包含了六个核心标志：维持增殖信号、逃避生长抑制因子、抵抗细胞死亡、实现复制永生、诱导血管生成以及激活侵袭和转移。随后，在2011年，该框架得到了扩展，新增了能量代谢的重编程和避免免疫摧毁这两个标志，并引入了基因组不稳定性和突变以及肿瘤促进性炎症这两个“赋能特性”，它们能够促进上述标志性能力的获得。
近年来，随着单细胞分析、空间组学等技术的飞速发展，我们对肿瘤生态系统（即肿瘤及其微环境）的复杂性有了更深刻的认识。这促使了对该框架的进一步反思和更新。当前的理解强调了癌症作为一种系统性疾病的本质，其标志性能力的实现不仅依赖于癌细胞自身，更离不开肿瘤微环境中各种异质性细胞（常被称为“犯罪同伙”）的积极参与，以及机体系统因素（如衰老、肥胖、神经系统等）的深刻影响。
解锁表型可塑性
癌细胞并非一成不变，它们具有显著的可塑性，能够适应不同的环境压力和治疗挑战。这种表型可塑性现在被视为一个关键的赋能特性。它主要包括两种形式：其一是谱系内可塑性，例如癌细胞去分化为具有干细胞特性的状态（癌症干细胞），从而获得更强的自我更新和致瘤能力；其二是跨谱系可塑性，例如上皮-间质转化（EMT），使得癌细胞获得迁移和侵袭特性。这种可塑性由非突变性表观遗传重编程驱动，使癌细胞能够在不同的功能状态间动态切换，从而促进肿瘤异质性、进展和治疗抵抗。
多态性微生物组
人体内共生的大量微生物（统称为微生物组）已被证明在癌症中扮演着复杂而重要的角色。不同的微生物群落构成（即“多态性”）可以通过多种机制影响癌症的发生和发展。例如，肠道微生物组能够调节全身和局部的免疫反应，从而影响免疫检查点抑制剂等癌症免疫疗法的疗效。某些微生物物种可能通过产生基因毒性物质或促进炎症来直接驱动肿瘤发生。因此，多态性微生物组被视为一个新兴的、系统性的影响因素，通过调节免疫和代谢等途径，间接影响多个癌症标志。
标志赋能细胞
肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，其中充斥着被癌细胞“招募”或“腐化”的正常细胞，它们为肿瘤的生长和扩散提供支持。这些细胞包括：
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癌症相关成纤维细胞（CAF）：可分泌生长因子、细胞因子并重塑细胞外基质，促进肿瘤生长、血管生成和免疫抑制。
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肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和肿瘤相关中性粒细胞（TAN）：通常表现为促进肿瘤的表型（如M2样TAM），通过抑制T细胞功能、促进血管生成和转移等方式支持肿瘤进展。
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肿瘤血管内皮细胞和周细胞：形成肿瘤的血管网络，为肿瘤提供营养和氧气，同时也是一个免疫抑制性环境。
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神经元和轴突投射：癌症神经科学的新兴领域揭示，神经支配能够通过释放神经递质等方式直接刺激肿瘤生长和转移。
这些细胞共同构成了一个支持肿瘤生长的“非法器官”，它们通过复杂的信号网络相互作用，共同赋能癌症的标志性能力。
非突变性表观遗传重编程
除了基因突变，表观遗传改变也是癌细胞获得标志性能力的重要途径。这种非突变性表观遗传重编程涉及DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质可及性等方面的变化，它们能够大规模地改变基因表达程序，而不改变DNA序列本身。这种重编程可以使癌细胞沉默肿瘤抑制基因，激活原癌基因，或者适应缺氧、营养匮乏等应激环境。它也是癌细胞表型可塑性的主要分子基础。
衰老细胞
细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态。通常认为衰老可以抑制肿瘤发生。然而，在肿瘤微环境中，衰老细胞（包括衰老的癌细胞和基质细胞）会分泌一系列炎性因子、生长因子和蛋白酶，称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP能够以旁分泌的方式刺激邻近的癌细胞增殖、促进血管生成、破坏组织结构和抑制免疫，从而 paradoxically 地促进肿瘤进展。因此，衰老细胞，特别是那些具有促肿瘤SASP的衰老细胞，也成为癌症治疗的一个潜在靶点。
作为系统性疾病的癌症
最新的视角将癌症视为一种全身性疾病，其发生发展受到整个机体状态的影响。例如：
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衰老：年龄增长伴随的慢性炎症、免疫系统功能衰退（免疫衰老）、组织微环境改变等，为肿瘤的发生创造了有利条件。
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肥胖：肥胖导致的代谢紊乱、慢性炎症和脂肪因子分泌失调，与多种癌症风险增加密切相关。
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神经系统：中枢和外围神经系统通过神经递质和神经肽，能够远程调控肿瘤的生长和免疫应答。
这些系统性因素通过与肿瘤微环境的相互作用，共同塑造了癌症的进化轨迹。
标志指导下的治疗共靶向策略
癌症标志框架的一个重要临床意义在于指导治疗策略的开发。由于肿瘤具有高度的异质性和适应性，针对单一靶点的疗法往往会出现耐药。因此，同时靶向多个互补的标志性能力（即治疗共靶向）被认为是提高疗效和克服耐药的有效策略。例如，抗血管生成药物（靶向“诱导血管生成”）与免疫检查点抑制剂（靶向“避免免疫摧毁”）的联合疗法已在多种癌症中显示出协同作用。未来，随着对各个标志及其相互作用的深入理解，有望设计出更精准、更有效的联合治疗方案。
总而言之，癌症的标志概念框架是一个动态发展的范式，它不断整合最新的科学发现，以更全面、更系统地揭示癌症的复杂本质。这一框架将继续为基础研究、转化医学和临床实践提供宝贵的路线图。
