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本研究揭示了Ro60和La蛋白如何协同识别并解构错误折叠的非编码RNA前体。研究人员通过冷冻电镜解析了Ro60/La/错误折叠pre-5S rRNA三元复合物的高分辨率结构，发现La蛋白的C端结构域通过其内在无序区与Ro60结合的RNA发生特异性相互作用，协同破坏RNA的错误折叠结构。该研究阐明了这两种自身抗原在RNA质量控制中的分子机制，为理解系统性红斑狼疮等自身免疫疾病的发病机制提供了新视角。
在真核细胞中，非编码RNA（ncRNA）的正确折叠对其功能至关重要，但这一过程常因分子内碱基配对错误而受阻。类似于蛋白质需要分子伴侣协助折叠，RNA也需要特定因子来防止或纠正错误折叠。然而，RNA分子伴侣的作用机制长期以来不甚明确。Ro60和La是两种在系统性红斑狼疮患者中常见的自身抗原，它们能与多种含有3′端寡尿苷酸尾巴的RNA聚合酶III转录本结合，但二者如何协同作用维持RNA稳态仍待阐明。
为揭示Ro60和La蛋白的协同作用机制，研究人员在《Cell》杂志上发表了最新研究成果。他们综合运用冷冻电镜结构解析、选择性2′-羟基酰化分析（SHAPE-MaP）、微量热泳动（MST）和电泳迁移率变动分析（EMSA）等技术，系统研究了Ro60和La与错误折叠RNA的相互作用。
研究发现Ro60通过其中心空腔识别错误折叠RNA的3′单链末端，引发构象变化使空腔变窄，从而破坏RNA的三级相互作用和弱螺旋结构。随后La蛋白通过其N端结构域（NTD）结合RNA的3′端UUUOH序列，同时C端结构域（CTD）与RNA主体相互作用。重要的是，La CTD中的RRM2和内在无序区域与RNA的错误折叠区域结合，进一步解构这些非天然结构元件。这种协同作用为错误折叠RNA提供了重折叠的机会，或将其导向降解途径。
通过解析Ro60/La/错误折叠pre-5S rRNA三元复合物的冷冻电镜结构，研究人员观察到La蛋白像钳子一样环抱Ro60-RNA复合物，其NTD和CTD分别与RNA的不同区域相互作用。结构分析显示，La CTD的α3螺旋插入RNA的三向连接处，而内在无序区域与RNA单链区域结合，共同促进错误折叠结构的解构。
该研究还发现，从人角质形成细胞（HaCaT）中纯化的内源性Ro60/La复合物主要包含Y RNA、5S rRNA和tRNA等非编码RNA，其中许多RNA含有非模板添加的寡尿苷酸尾巴，表明Ro60和La可能通过类似机制参与多种RNA的质量控制。
研究表明，Ro60和La作为RNA分子伴侣协同工作，通过识别错误折叠的RNA并促进其解构，防止这些RNA形成致病性聚集或被错误加工。这一机制不仅解释了Ro60和La在RNA代谢中的基本功能，也为理解它们在自身免疫疾病中的作用提供了新视角。当这一质量控制系统失调时，未被正确处理的RNA可能触发自身免疫反应，导致自身抗体的产生。
研究揭示了Ro60和La在维持细胞RNA稳态中的关键作用，类似于蛋白质质量控制中的分子伴侣系统。这种RNA质量控制机制的发现，为开发针对RNA代谢异常相关疾病的新治疗策略奠定了基础。
