《OncoTargets and Therapy》：Pan-Cancer Analysis of WRN: From Multi-Omics Biomarker Discovery to Therapy-Guiding Functional Evidence
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本综述通过多组学分析与功能验证，系统阐明了DNA解旋酶WRN在泛癌层面的表达特征、预后价值及治疗潜力。研究发现WRN在基因组不稳定肿瘤（如MSI-H）中呈现特异性调控模式，其表达与免疫微环境特征、靶向药物敏感性显著相关。体外实验证实WRN抑制剂可有效抑制结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌的恶性表型，为开发基于WRN的精准治疗策略提供了多维证据链。
WRN的泛癌表达特征与临床意义
研究通过整合TCGA、CPTAC等公共数据库发现，WRN在快速增殖组织（如淋巴造血系统和生殖系统）中高表达，而在肿瘤组织中呈现癌种特异性调控模式。TIMER数据库分析显示，WRN在11种癌症类型（包括CHOL、COAD、GBM等）中上调，在5种恶性肿瘤（如BRCA、KIRC等）中下调。蛋白水平检测进一步验证了WRN在乳腺癌、结肠癌等7种癌症中蛋白丰度显著低于癌旁组织，而在脑癌、肺鳞癌等4种癌症中呈现高表达。临床病理关联分析表明，WRN表达与T分期、淋巴结转移等进展特征密切相关，且在RTK、PI3K-AKT等促癌通路激活的肿瘤中表达显著升高。
WRN分子变异与表观遗传调控
遗传变异分析显示，子宫内膜癌中WRN变异频率最高（以错义突变和深度缺失为主），23种癌症类型存在WRN纯合缺失。甲基化数据表明，BRCA、PRAD等8种癌症的肿瘤组织WRN甲基化水平显著升高，且与基因表达呈负相关。磷酸化热图揭示S1133为跨癌种最常见磷酸化位点，头颈癌则呈现最丰富的磷酸化位点多样性，提示翻译后修饰在WRN功能调控中的关键作用。
预后价值与分子互作网络
生存分析揭示WRN表达具有双重预后价值：在LGG、KICH等低MSI肿瘤中，高表达预示不良OS、PFS和DFS；而在MSI-H高发的READ中却显示保护效应。CNV变异在KIRP、UVM等5种癌症中显著恶化生存结局。基因互作网络分析通过STRING和GeneMANIA构建WRN相互作用图谱，KEGG富集显示其核心功能集中于Fanconi贫血、同源重组等DNA损伤修复通路，GO分析进一步证实其与染色体结构维护、复制叉稳定的密切关联。
免疫微环境调控与单细胞特征
WRN表达与免疫细胞浸润呈现特异性关联：与CD4+T细胞（特别是Tem亚群）和Th2细胞呈正相关，与单核/巨噬细胞浸润负相关。在UCEC、COAD等MSI-H高发癌种中，WRN与MSI/TMB特征显著正相关。单细胞测序数据（TISCH数据库）显示WRN在恶性细胞、内皮细胞和单核-巨噬细胞中均有表达，其表达分布与DNA修复、E2F靶点等通路激活正相关，而与p53通路、炎症反应负相关。
药物敏感性关联与实验验证
CellMiner数据库药敏分析表明，低WRN表达细胞对细胞周期抑制剂（如dinaciclib）、DNA代谢靶向剂敏感性升高，而高表达细胞更易受免疫抑制剂（如地塞米松）和DNA合成抑制剂影响。TISMO数据库显示干扰素-γ处理可显著上调癌细胞WRN表达。体外实验采用WRN解旋酶抑制剂NSC 617145，在MSI阳性的HCT116（结直肠癌）、A2780（卵巢癌）和HEC1-B（子宫内膜癌）细胞系中验证了其抑癌效应：CCK-8和克隆形成实验证实剂量依赖性增殖抑制，划痕实验和Transwell实验分别显示迁移、侵袭能力显著下降（p<0.0001），而MSS卵巢癌细胞系未见明显抑制。
临床转化前景
本研究系统描绘了WRN在泛癌层面的多维特征，证实其不仅是MSI-H肿瘤合成致死靶点，更在基因组不稳定相关癌症中具有预后预测价值。WRN表达与免疫特征、靶向/免疫治疗响应的关联，为开发联合治疗策略提供了新视角。实验验证进一步支持WRN抑制剂在特定肿瘤类型中的治疗潜力，为精准医学时代的靶向治疗开发奠定了理论基础。
