《Ageing Research Reviews》：Fanconi Anaemia as a Human Model of Accelerated Epigenetic and Immune Ageing
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本综述系统阐述了范可尼贫血（FA）这一DNA修复缺陷疾病如何将衰老的多种标志性特征压缩至儿童及青少年期，为研究基因组不稳定性、表观遗传失调、代谢重编程及免疫衰老的相互作用提供了独特的人类“快进”模型。文章重点探讨了营养基因组学机制（如维生素D依赖的染色质重塑和氧化还原敏感辅因子）在调节表观遗传状态和免疫韧性中的潜在作用，为开发延缓癌变和延长健康寿命的精准预防策略提供了新视角。
范可尼贫血与衰老标志
衰老通常由基因组不稳定性、表观遗传改变、线粒体功能障碍和免疫衰退等相互关联的标志性特征在数十年间逐渐显现。范可尼贫血（FA）作为一种DNA交联修复缺陷疾病，将这些过程压缩至生命早期，使其成为研究特定衰老标志加速显现的宝贵人类模型。FA患者表现出与早衰平行的特征，如干细胞耗竭、内分泌失调、慢性炎症和早发性癌症。在FA中，持续的DNA损伤和复制应激触发了代谢和免疫重塑，重现了氧化应激和表观遗传漂变等核心衰老通路。
FA中的表观遗传编程
表观基因组通过DNA甲基化、组蛋白修饰和三维染色质组织这三个相互关联的调控层来协调基因表达。在FA中，修复和染色质重塑复合物在停滞的复制叉处反复招募，可能导致表观遗传书写/擦除因子的错误分配，将短暂的DNA损伤反应转化为稳定的甲基化和组蛋白标记变化，从而重新连接基因调控网络。这种异常的表观遗传修饰破坏了转录网络的稳定性，损害分化程序，并增加癌症发展的易感性。从营养基因组学角度看，饮食和代谢直接调节表观遗传网络。核心营养感应通路，如AMPK、SIRT1、FOXO和mTOR，将细胞能量状态与染色质调控整合。这些回路在严格的氧化还原控制下运行：sirtuin活性依赖于NAD+的可用性，而TET和赖氨酸去甲基酶等染色质修饰酶需要α-酮戊二酸和抗坏血酸作为辅因子。因此，改变氧化还原环境的营养干预措施，如热量限制或多酚补充，可以重新校准表观遗传状态。
营养与代谢对表观基因组的调节
在可改变的环境影响中，营养对表观基因组产生尤其深远和多方面的影响。膳食成分不仅为染色质修饰提供底物，还传递激活核受体的信号分子。维生素D是一个典型例子：其活性形式1,25-二羟基维生素D3与维生素D受体（VDR）结合，诱导数百个基因组位点的染色质重塑。在骨髓微环境中，HIF1驱动的糖酵解、PPAR介导的脂肪酸氧化以及PI3K–AKT–mTOR轴形成了一个整合的调控网络，将能量可用性与染色质重塑和分化能力耦合。肠道微生物组是连接营养与表观遗传和免疫稳态的重要中介。富含纤维、多不饱和脂肪酸和发酵食品的饮食有利于产生抗炎短链脂肪酸的菌群，并与表观遗传年龄减小相关。相反，以瘤胃球菌属为主的菌群失调则与慢性炎症和“炎性衰老”相关。其他营养调节剂，包括植物来源的多酚、饮食限制以及二甲双胍等药物模拟物，可激活能量和应激感应通路，这些通路最终汇聚于表观基因组。
FA中的加速免疫衰老
免疫监视是抵御癌症发展的主要防线。在FA中，早期免疫功能障碍即已发生：骨髓衰竭限制了免疫细胞的再生，而持续的DNA损伤耗竭了造血祖细胞并扰乱了分化。在骨髓微环境中，IFNγ、TNF和IL1β等炎症细胞因子将HSC代谢从糖酵解转向线粒体呼吸，增加了ROS的产生并加速了耗竭。这种炎症-代谢耦合为慢性基因毒性应激与FA中早发性免疫衰老之间提供了合理的桥梁。被破坏的表观遗传编程加剧了免疫缺陷，因为造血分化依赖于整合营养和激素信号的染色质景观。表观遗传灵活性的丧失削弱了免疫能力，使得新出现的恶性克隆能够逃避免疫监视。由此产生的早期免疫衰老反映了老年期典型的炎性衰老，但在FA中提前数十年显现，导致免疫监视受损和对恶性转化的易感性增加。
FA作为加速衰老标志的快进模型
FA为研究选定的衰老标志如何在压缩的生命周期内演变和相互作用提供了一个天然的“快进”模型。在普通人群中，基因组不稳定性和表观遗传漂变在中年后逐渐侵蚀机体韧性，此时癌症发病率上升。在FA中，这些过程被压缩到儿童期和青春期，鳞状细胞癌（SCC）等癌症在成年早期即出现。这些临床观察表明，衰老标志的出现并非严格时间锁定，而是反映了基因组修复和表观遗传维持的失败，这意味着生物衰老在原则上是可以调节的。将FA与极端长寿案例进行对比，揭示了衰老相关表型的两个极端：一个以持续的基因毒性应激和炎症为标志，另一个则以代谢效率、微生物组多样性和年轻的甲基化组为特征。并置这两个极端可能发现能够预测在慢性应激下维持表观遗传稳定性的韧性生物标志物。
转化与计算展望
尽管FA很罕见，但其阐明的机制具有广泛的相关性。在普通人群中，大多数癌症风险不能仅由遗传变异解释。许多缺失的遗传力可能存在于环境诱导的表观遗传修饰中。FA中加速的表观遗传时钟突显了生物年龄如何与chronological age（时序年龄）分离，并为开发反映衰老速度和干预反应性的生物标志物提供了框架。新兴的计算建模，包括数字孪生和系统模拟方法，可能有助于预测FA中的恶性转变和识别早期生物衰老生物标志物。这些模型在多个尺度上运行，从描述信号通路的微分方程到组织动力学的基于代理的表示，并整合单细胞和空间组学以保留结构背景。应用于像FA这样的罕见病，此类方法可以将个体健康轨迹建模为生物衰老的计算模拟，从而实现虚拟干预测试和精准预防设计。
