益生菌辅助疗法通过重塑肠道微生物组-代谢组缓解胃食管反流病症状的持续缓解机制研究

《mSystems》：Adjunctive probiotic therapy sustains symptom relief in gastroesophageal reflux disease through gut microbiome-metabolome remodeling

本研究通过一项随机双盲安慰剂对照试验，首次系统揭示多菌株益生菌（Lihuo）联合雷贝拉唑治疗胃食管反流病（GERD）的持续疗效机制。研究发现益生菌辅助治疗不仅能显著降低反流疾病问卷（RDQ）评分36.51%（P=0.017），更在停用质子泵抑制剂（PPI）后维持症状缓解。通过宏基因组学、代谢组学等多组学整合分析，证实益生菌通过富集动物双歧杆菌（Bifidobacterium animalis）、植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）等有益菌，提升γ-氨基丁酸（GABA）、琥珀酸、瓜氨酸等代谢物水平，重塑肠道微生态平衡，为GERD的微生物靶向治疗提供新策略。

　　

研究背景与意义

胃食管反流病（GERD）是一种全球高发的胃肠道疾病，质子泵抑制剂（PPI）虽为一线疗法，但长期使用可能导致肠道菌群失调、症状复发等问题。本研究通过多中心临床试验，探讨益生菌辅助治疗对GERD症状缓解及肠道微生态的重塑作用。

研究方法设计

研究采用随机双盲安慰剂对照设计，纳入120例GERD患者，分为益生菌联合雷贝拉唑组（n=64）和安慰剂组（n=56）。干预周期包括8周联合治疗和4周益生菌单药维持期。主要终点为反流疾病问卷（RDQ）评分变化，次要终点包括胃肠道症状评定量表（GSRS）、内镜愈合率及多组学（宏基因组、代谢组）分析。

临床疗效结果

益生菌组在12周干预后RDQ评分显著降低36.51%（P=0.017），且停药后症状缓解持续。内镜愈合率在数值上高于安慰剂组（36.84% vs 12.50%）。GSRS评分显示益生菌对便秘和腹泻症状改善尤为显著（P<0.05）。

肠道微生物组重塑

宏基因组分析发现益生菌组显著富集动物双歧杆菌、植物乳杆菌等有益菌（P<0.05），同时拟杆菌属（Bacteroides uniformis）等潜在有害菌丰度下降。菌群-症状相关性分析显示特定菌株与临床症状改善显著相关（如Clostridium sp900540255与消化不良评分负相关，r=-0.36）。

代谢组学特征变化

非靶向代谢组学鉴定出25种差异代谢物，包括琥珀酸、瓜氨酸、GABA等神经活性物质（VIP>2, P<0.05）。靶向分析进一步证实益生菌组短链脂肪酸（SCFAs）、多胺类物质水平显著提升（如丁酸升高P<0.05）。通路富集分析显示丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸代谢、丁酸代谢等通路被激活。

作用机制阐释

研究揭示了益生菌通过“微生物-代谢物-宿主”轴缓解GERD症状的多重机制：

1. 1.
   益生菌促进有益菌定植，抑制致病菌生长；
2. 2.
   代谢物如GABA调节内脏敏感性，SCFAs增强肠道屏障功能；
3. 3.
   琥珀酸、瓜氨酸等参与能量代谢与黏膜修复。

安全性与应用前景

益生菌组不良事件发生率与安慰剂无显著差异，证实其安全性。该研究为GERD的微生态干预提供高级别证据，凸显益生菌作为PPI辅助治疗的临床价值。