《Bioorganic Chemistry》：Advances in mechanisms, combined therapeutic strategies and dual-target inhibitors for synergistic antitumor effects of HDAC and PD-1/PD-L1 pathway
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HDAC抑制剂通过调控表观遗传状态、细胞周期和免疫反应发挥抗肿瘤作用，与PD-1/PD-L1抑制剂协同可增强疗效并改善肿瘤微环境，双靶向抑制剂设计成为新方向。
金占辉|徐俊杰|刘金英|王雅兰|刘慧|赵玉清|李亚梅|李晓婷|沈庆坤
中国吉林省延边大学药学院，长白山自然资源与功能分子重点实验室（教育部直属单位），延吉市133002
摘要
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂通过调节表观遗传状态、细胞周期进程和免疫反应发挥抗肿瘤作用。这包括重新激活肿瘤抑制基因、干扰DNA损伤修复过程以及增强抗肿瘤免疫反应。程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂通过阻断PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用来发挥作用，从而恢复和增强T细胞介导的抗肿瘤免疫。研究表明，HDAC抑制剂可以上调PD-L1的表达，可能通过调节肿瘤微环境来提高免疫检查点抑制剂的疗效并改善治疗结果。本文系统探讨了HDAC与PD-1/PD-L1在癌症治疗中的相互作用机制；联合治疗策略的最新进展；以及从药物设计角度出发的双靶点抑制剂现状。同时详细讨论了HDAC抑制与癌症免疫疗法联合应用所面临的挑战和未来发展方向，以及双功能小分子的开发。
引言
近年来，癌症免疫疗法在癌症治疗领域取得了突破性进展，成为继手术、放疗和化疗之后的第四大主要治疗方式。自2011年首个免疫检查点抑制剂获得批准以来，免疫疗法在多种类型的癌症中显示出显著的临床疗效[1]。特别是PD-1/PD-L1抑制剂的广泛应用不仅彻底改变了晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌等实体瘤的治疗格局，而且在血液系统恶性肿瘤中也显示出良好的疗效[2][3]。除了单药治疗外，将免疫检查点抑制剂与化疗、靶向治疗和放疗等传统治疗方法联合使用也取得了令人鼓舞的结果，进一步扩展了免疫疗法的适用范围和受益人群[3]。此外，CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗和双特异性抗体等新兴免疫治疗策略为难治性肿瘤患者带来了新的希望[4]。本文重点总结了HDAC与PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中的相互作用案例研究及其联合策略的研究进展，并综合了针对这些通路的双靶点抑制剂的发展现状[5]。
HDAC抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂作为两类重要的表观遗传调控因子和免疫检查点抑制剂，在癌症治疗领域展现了广阔的应用前景。目前，已有几种HDAC抑制剂获得FDA批准用于治疗血液系统恶性肿瘤[6]，如T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。然而，HDAC抑制剂在实体瘤治疗中的疗效仍不尽如人意，研究人员正在探索将其与其他治疗方式联合使用以扩大其适用范围[7][8]。与此同时，PD-1/PD-L1抑制剂在多种实体瘤中显示出显著的临床疗效，尤其是在非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌中[9][10]。值得注意的是，PD-1/PD-L1抑制剂在高微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者中表现出持续的临床反应，为这些患者提供了新的治疗选择[11]。尽管如此，这两类药物的临床应用仍面临诸多挑战，如耐药机制、不良反应的管理和疗效预测，这些都是当前研究的重点[12]。
虽然HDAC抑制剂在血液系统恶性肿瘤中显示出临床疗效，PD-1/PD-L1抑制剂在多种实体瘤中也显示出显著效果，但单药治疗都存在固有的局限性，包括适用范围有限和治疗耐药性。以下部分将详细阐述HDAC和PD-1/PD-L1抑制剂作为单一药物的机制和具体缺陷，强调探索协同策略的必要性。
尽管HDAC抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂在癌症治疗方面取得了显著进展，但单药治疗仍面临许多限制。首先，HDAC抑制剂在实体瘤中的疗效通常不如在血液系统恶性肿瘤中理想，这可能与肿瘤微环境的复杂性和药物渗透性有关[13]。其次，尽管PD-1/PD-L1抑制剂在多种类型的肿瘤中显示出良好效果，但仍有相当一部分患者无法从中受益，这与肿瘤的免疫逃逸机制和个体免疫反应差异密切相关[14]。此外，单药治疗难以应对肿瘤异质性和适应性，容易导致耐药性的产生。例如，在非小细胞肺癌中，单一药物靶向治疗或免疫治疗的受益人群有限，且耐药性问题普遍存在[15]。值得注意的是，单药治疗在应对复杂的肿瘤微环境时往往效果不佳，难以同时调节多个信号通路和免疫细胞亚群[16]。最后，单药治疗在诊断和预后评估方面也存在局限性，难以全面反映肿瘤的生物学特性及其对治疗的反应。这些局限性凸显了探索联合治疗策略的必要性，旨在提高治疗效果、克服耐药性，并通过多靶点、多层次干预实现个性化精准治疗。
HDAC抑制剂单药治疗（在实体瘤中的疗效不佳）和PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗（反应率波动和获得性耐药）的固有局限性表明，使用单一药物针对复杂的肿瘤生物学特征存在挑战。因此，将这些药物联合使用通过多靶点调节肿瘤细胞和免疫微环境，为提高治疗效果提供了有前景的策略。
联合治疗策略在癌症治疗领域展现出显著的优势，尤其是HDAC抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合应用。这种联合方法不仅可能增强单药治疗的疗效，还有潜力克服耐药性并扩大受益人群。最近的研究表明，如panobinostat等HDAC抑制剂可以通过下调IFN-β和IFN响应抗病毒基因的转录来增强溶瘤病毒（如溶瘤单纯疱疹病毒oHSV）的复制和细胞毒性，并促进病毒传播[17]。更重要的是，这种与PD-1/PD-L1阻断剂的联合治疗在胶质瘤和鳞状细胞癌模型中显示出显著的协同抗肿瘤效果[18]。此外，HDAC抑制剂可能通过上调PD-L1的表达来增强免疫检查点抑制剂的效果，为联合治疗提供了理论基础。在临床研究中，尽管avelumab（抗PD-L1抗体）和entinostat（HDAC抑制剂）的联合使用在晚期上皮性卵巢癌患者中并未显著改善无进展生存期（PFS），但这种组合仍对特定患者群体具有潜在益处[19]。值得注意的是，联合治疗还可能通过调节肿瘤微环境（如影响调节性T细胞（Tregs）的分化和迁移）来增强治疗效果[20][21]。总体而言，HDAC抑制剂和免疫检查点抑制剂的联合使用为克服单药治疗的局限性、提高治疗效果和扩大受益人群带来了新的希望。然而，仍需要更多的临床研究来优化治疗方案并选择最合适的患者群体。
HDAC和PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的协同潜力，体现在增强的溶瘤病毒治疗效果、PD-L1表达上调和肿瘤微环境调节方面，为克服单药治疗的局限性提供了有力的依据。以下部分将系统解析每种抑制剂的机制基础及其驱动这种协同作用的关键分子相互作用。
章节片段
HDAC分类和生物学功能
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是重要的表观遗传调控酶，在基因表达调控、细胞周期进程和细胞分化等多种生物过程中发挥关键作用。根据序列同源性和辅因子依赖性，人类HDAC可分为四类：I类（HDAC1、2、3和8）、IIa类（HDAC4、5、7和9）、IIb类（HDAC6和10）、IV类（HDAC11）以及NAD+依赖的III类（SIRT1–7）[23][24]。其中，I类HDAC诱导PD-L1上调的机制
HDAC抑制剂诱导PD-L1表达的上调涉及多层次的调控机制，包括转录水平、翻译后修饰和表观遗传调控[48]。在转录水平上，HDAC抑制剂可以通过激活STAT3、NF-κB和IRF1等关键转录因子来促进PD-L1基因的转录[46]。这些转录因子可以直接结合PD-L1基因的启动子区域，增强其转录活性[49]。增强肿瘤细胞的免疫原性
HDAC抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂在增强T细胞介导的细胞毒性方面的协同作用显示出显著疗效，其中一个关键机制是增加了肿瘤细胞的免疫原性。研究表明，HDAC抑制剂可以通过多种途径增强肿瘤细胞的免疫原性，使其更容易被免疫系统识别和攻击。首先，HDAC抑制剂可以上调主要组织相容性复合体I类关于HDACi + PD-1/PD-L1i联合治疗的临床研究进展
HDAC抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗在最近的临床试验中显示出显著潜力。在I期和II期临床试验中，这种联合策略表现出良好的安全性和初步疗效。例如，一项针对晚期实体瘤患者的I期临床试验评估了HDAC抑制剂entinostat和PD-1抑制剂pembrolizumab的联合使用，显示出可接受的安全性和潜在的抗肿瘤活性[84]。值得注意的是新兴策略：HDAC和PD-1/PD-L1双靶点抑制剂
HDAC抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂联合使用的持续局限性——包括药代动力学不匹配、累积毒性和给药复杂性——根本源于它们作为独立分子实体的物理化学和机制差异。为了克服这些障碍，*单分子双功能抑制剂*同时靶向这两种通路，提供了一种变革性策略，能够在统一的药物结构中实现时空同步的双通路阻断[89]。结论与未来展望
HDAC抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂是两种在肿瘤学领域具有显著临床潜力的治疗药物。HDAC抑制剂调节表观遗传状态、细胞周期进程和免疫反应，促进肿瘤抑制基因的重新表达，影响DNA损伤修复，并增强抗肿瘤免疫。几种HDAC抑制剂已获得FDA批准用于治疗血液系统恶性肿瘤，其与其它疗法的联合应用正在积极探索中。PD-1/PD-L1CRediT作者贡献声明
金占辉：撰写与编辑。徐俊杰：资金获取、正式分析、数据管理、概念构思。刘金英：软件使用、资源准备、正式分析、数据管理。王雅兰：实验研究、正式分析、数据管理、概念构思。刘慧：资源获取、方法学设计、实验研究、数据管理。赵玉清：软件使用、资源准备、项目管理、方法学设计。李亚梅：数据可视化、验证、监督、资源协调。李晓婷：数据验证利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。致谢
本工作得到了吉林省科学技术厅重点研究项目（项目编号：20240305099YY）的财政支持。
