《Brain, Behavior, and Immunity》：Atovaquone/proguanil use and zoster vaccination are associated with reduced Alzheimer’s disease risk in two cohorts: implications for a latent
Toxoplasma gondii mechanism
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本研究针对阿尔茨海默病(AD)多因素发病机制尚不明确的难题，通过分析以色列全国性队列与TriNetX美国数据库，系统评估了药物暴露与AD风险的关联。研究发现抗疟药阿托伐醌/氯胍(A-P)与两种带状疱疹病毒(VZV)疫苗均能显著降低AD发病风险，并在弓形虫(T. gondii)血清阳性人群中观察到痴呆风险增加。该研究为潜伏感染参与AD病理进程提供了流行病学证据，为神经退行性疾病的防治提供了新思路。
在全球老龄化加剧的背景下，阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)作为最常见的神经退行性疾病，正成为日益严峻的公共卫生挑战。目前全球有超过5000万痴呆患者，预计到2050年这一数字将增长近三倍。尽管载脂蛋白E ε4基因型等遗传因素已被证实与AD风险显著相关，但环境因素和可干预因素在疾病发生发展中的作用仍待深入探索。传统上，AD的病理特征主要聚焦于β-淀粉样蛋白聚集、tau蛋白过度磷酸化等分子改变，然而越来越多的证据表明，神经炎症可能是连接多种生物学损伤与神经退行性结局的关键桥梁。在这一背景下，感染性暴露因素作为神经炎症活动的潜在上游调节因子逐渐受到关注。
特别值得关注的是，潜伏感染可能因其间歇性再激活和持续性炎症信号传导的特点，在AD发病机制中扮演重要角色。弓形虫(Toxoplasma gondii)作为一种神经亲嗜性原虫，能够在脑组织中建立长期潜伏感染，此前已被发现与精神分裂症等神经精神疾病存在关联。同时，流行病学研究显示带状疱疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)疫苗接种与痴呆风险降低相关，但这些发现背后的机制尚未明确。
为系统探索药物暴露与AD风险的关联，以色列Leumit健康服务研究中心的研究团队开展了一项大规模回顾性研究。研究人员首先分析了以色列全国性医疗数据库中9124例AD患者与18248例匹配对照者的电子健康记录，系统筛查了诊断前10年内的药物购买记录。通过错误发现率(false discovery rate, FDR)校正的多重检验，他们发现阿托伐醌/氯胍(atovaquone-proguanil, A-P)以及两种VZV疫苗(重组疫苗和减毒活疫苗)与AD风险显著降低相关。
为验证这一发现，研究团队在TriNetX美国医疗网络数据库中进行了独立验证，该数据库涵盖超过1.2亿患者数据。他们构建了三个年龄分层(50-59岁、60-69岁、70-79岁)的倾向评分匹配队列，比较了A-P暴露者与对照组的痴呆发病率。结果显示， across all three age strata, A-P exposure was consistently associated with a significant reduction in AD risk, closely replicating the findings from our national cohort。具体而言，50-59岁、60-69岁和70-79岁年龄段的风险比(hazard ratio, HR)分别为0.37、0.49和0.52，均达到统计学显著性。
尤为引人注目的是，研究人员还发现弓形虫血清阳性与痴呆风险增加存在关联。在TriNetX数据库中，对1456对匹配的血清阳性与阴性个体进行分析显示，血清阳性组的痴呆发生风险是阴性组的2.43倍(HR=2.43, p=0.001)。这一发现为弓形虫潜伏感染参与AD发病机制的假说提供了重要支持。
在探索性分析中，研究人员观察到A-P暴露与VZV疫苗接种之间存在有趣的交互作用。在未接种VZV疫苗的个体中，A-P暴露与痴呆风险显著降低相关(HR=0.59)，而在已接种疫苗的个体中，这种保护作用则不再显著(HR=0.75, p=0.164)。类似地，VZV疫苗接种的保护作用主要在未使用A-P的个体中显现(HR=0.77)，而在A-P治疗者中则不明显(HR=0.83, p=0.387)。这种非叠加的保护模式提示，两种干预措施可能通过共享或相互作用的机制影响痴呆风险。
研究方法方面，本研究采用了严谨的流行病学设计。在以色列队列中，通过1:2匹配确保病例与对照在人口学特征上的可比性，并采用条件logistic回归模型调整混杂因素。在TriNetX验证阶段，采用倾向评分匹配构建平衡队列，确保暴露组与对照组在基线特征上具有可比性。研究还设置了30天的洗脱期以排除反向因果关系，并采用10年随访期评估长期效应。
主要研究结果可归纳为以下几个层面：
人群特征分析显示，AD患者与对照组在体重、身高、BMI等指标上存在显著差异，AD患者吸烟率和糖尿病患病率更高，实验室检查显示AD患者更易出现游离T3水平低下和严重维生素D缺乏。
药物-疾病关联筛查发现，A-P暴露与AD风险降低显著相关(OR=0.36)，两种VZV疫苗也显示出显著保护作用，其中重组疫苗的保护作用更强(OR=0.16)。
多数据库验证证实，A-P的保护作用在三个独立年龄分层中均得到重现，风险降低幅度在37%-52%之间，且累积发病率曲线呈现持续分离趋势。
病原体血清学分析表明，弓形虫感染状态与痴呆风险存在关联，血清阳性个体发生痴呆的风险显著增加。
交互作用分析提示，A-P与VZV疫苗接种在降低痴呆风险方面存在相互影响，二者保护作用不具有简单叠加性。
讨论部分，研究者提出了一种可验证的致病模型：潜伏的弓形虫感染可能通过慢性神经炎症参与AD发病过程，而疱疹病毒再激活可能破坏宿主对潜伏感染的控制，从而加剧神经退行性变。A-P作为一种能够穿透血脑屏障的抗原虫药物，可能通过抑制弓形虫的线粒体功能和干扰叶酸代谢，减少潜伏感染的病原体负荷，从而改变长期的神经炎症轨迹。而VZV疫苗接种则可能通过调节病毒免疫、抑制病毒再激活或训练免疫等机制，间接影响神经炎症进程。
该研究的创新性在于首次在人群水平发现了抗疟药物A-P与AD风险降低的强关联，并通过独立大样本队列验证了这一发现。研究还首次报道了A-P与VZV疫苗接种在影响痴呆风险方面的交互作用，为理解感染因素与神经退行性疾病的关系提供了新视角。尽管观察性研究无法确立因果关系，且药物适应症等混杂因素难以完全排除，但该研究为后续机制研究和干预试验提供了重要线索。未来需要开展控制更严格的实验研究和随机临床试验，以确定针对潜伏感染的干预策略是否能够改变神经退行性疾病的进程。
