miR-322-5p 通过调控 BDNF/TrkB/AKT 信号通路，介导母体免疫激活诱导的类似精神分裂症的行为

《Brain, Behavior, and Immunity》：miR-322-5p mediates maternal immune activation-induced schizophrenia-like behaviors via regulation of the BDNF/TrkB/AKT signaling pathway

母体免疫激活（MIA）导致子代前额叶皮层mir-322-5p上调，通过抑制BDNF表达阻碍TrkB/AKT信号通路，减少PSD95表达，引发神经行为异常。干预mir-322-5p或补充BDNF可逆转病理改变。

　　

付强|李亚波|李晓东|程勇|杜阳|梁家全

中国民族大学国家安全研究所，转化神经科学中心，北京，中国

摘要

母体免疫激活（MIA）是导致神经发育障碍（如精神分裂症）的关键环境风险因素。microRNA是大脑发育的重要调节因子，但它们在MIA诱导的病理学中的作用仍不清楚。我们发现，在暴露于MIA的后代的前额叶皮层中，miR-322-5p显著上调，并直接靶向脑源性神经营养因子（BDNF）的3′非翻译区，抑制其表达。这种上调损害了BDNF/TrkB/AKT信号通路，并减少了突触蛋白PSD95的表达，从而导致活动减少、认知缺陷、社交障碍和感觉运动功能紊乱。在前额叶皮层中抑制miR-322-5p或过表达BDNF可以恢复信号通路，并逆转行为和分子异常。这些结果表明miR-322-5p通过抑制BDNF信号通路在MIA诱导的神经病理学中起关键作用，并提示其作为神经发育障碍治疗靶点的潜力。

引言

精神分裂症是一种复杂且致残的精神疾病，目前尚无确定的治愈方法（Zhong等人，2024年）。该疾病表现为多种症状，包括感知障碍、情感淡漠、动机缺陷和严重的认知障碍（Zheng等人，2019年）。由于其显著的临床和生物学异质性，精神分裂症的潜在病理生理机制仍不清楚，这给有效治疗的发展带来了重大挑战。近年来，越来越多的证据表明内侧前额叶皮层（mPFC）在调节高级认知功能、执行控制和社会行为方面起着关键作用（Liang等人，2024年）。这一区域的异常结构和功能成熟与精神分裂症患者的认知表型密切相关。

流行病学研究和动物模型都指出，妊娠期间的MIA——通常由病毒感染引发——是后代患精神分裂症的重要环境风险因素（Guma等人，2019年）。在啮齿动物中，产前暴露于多聚肌苷酸（poly(I:C)）可有效诱导一系列类似精神分裂症的行为表型，包括社交退缩、焦虑增加以及学习、记忆和认知能力受损（Estes和McAllister，2016年）。这些行为异常与皮质可塑性的紊乱密切相关，尤其是在mPFC中。因此，旨在恢复mPFC功能的治疗策略可能为缓解MIA模型中的精神分裂症相关行为提供有希望的途径，并可能成为临床干预的可行目标。

microRNA（miRNA）作为关键的转录后调节因子，在神经发育、突触可塑性和免疫反应中起着重要作用（Li等人，2025年；Li等人，2024年；Fu等人，2025年；Qiu等人，2025年）。新兴研究表明，特定miRNA的表达失调与精神分裂症的发病机制密切相关（Li等人，2024年）。这些miRNA被认为会影响神经元存活、树突分支、突触功能以及神经营养因子（如BDNF）的表达，从而影响神经回路的稳定性和功能性（Hernández-Del Ca?o等人，2024年；Zou等人，2024年）。值得注意的是，在精神分裂症患者的大脑组织和外周血液中，miR-137、miR-132、miR-195和miR-181b的表达异常已被持续观察到，并与遗传易感性、认知缺陷和临床症状严重程度相关（Peng等人，2023年；García-Cerro等人，2024年；Yu等人，2015年）。此外，全基因组关联研究（GWASs）在miRNA编码区域或其调控元件中发现了与精神分裂症相关的风险位点，强调了miRNA作为该疾病生物标志物和治疗靶点的潜力（Jiao等人，2018年）。

BDNF是中枢神经系统中最重要的神经营养因子之一，对神经元分化、轴突生长、突触形成和突触可塑性的维持具有关键作用（Fu等人，2023年）。越来越多的证据表明BDNF与精神分裂症的病因有关。尸检和神经影像学研究表明，精神分裂症患者的前额叶皮层中BDNF表达减少，这可能导致灰质体积减少、突触功能障碍和认知障碍（Wu等人，2022年）。BDNF还调节GABA能、谷氨酸能和多巴胺能通路中的突触传递，这些通路都与精神分裂症的病理生理学有关（Tomoda等人，2022年）。然而，目前尚不清楚BDNF表达减少是精神分裂症的核心病理特征，还是由上游分子机制的失调所导致的。

最近的研究表明，多种miRNA可以调节BDNF的表达，并参与中枢神经系统疾病的病理生理过程。例如，miR-134调节BDNF的表达，以缓解长期不可预测的轻度压力下小鼠的抑郁样行为（Wang等人，2022年）；miR-191a-5p通过BDNF–TrkB信号通路影响严重脑损伤后的神经可塑性（Pei等人，2024年）；miR-155-5p通过BDNF/NF-κB轴调节睡眠剥夺条件下的长期记忆形成（Hou等人，2024年）。总体而言，这些发现突显了miRNA–BDNF调控轴在多种神经精神疾病中的关键作用。更深入地了解miRNA如何调节BDNF表达及其在精神分裂症中的功能意义，有助于阐明新的疾病机制，并为BDNF靶向治疗策略提供理论支持。

部分摘录

动物准备

从北京四倍福生物技术有限公司购买了SPF级（无病原体）Sprague–Dawley大鼠（怀孕8天）和C57BL/6小鼠（怀孕9天）。这些动物被饲养在受控的环境条件下，温度保持在23±1°C，相对湿度为50±1%，并遵循12小时光照/黑暗周期（早上8点至晚上8点）。所有动物均可自由摄取标准饮食和饮用水。

miR-322-5p在MIA模型大鼠的前额叶皮层中上调，并可能通过BDNF调节神经功能

为了识别可能参与精神分裂症发病机制的小型非编码RNA，我们通过产前给予poly(I:C)建立了大鼠的MIA模型。选择雄性后代进行全面的行为评估，包括开放场测试（OFT）、Y迷宫、新物体识别（NOR）和高架十字迷宫（EPM），以避免雌性因发情周期引起的激素波动。

行为分析显示了类似精神分裂症的症状

讨论

miR-322-5p在母体免疫激活（MIA）诱导的精神分裂症样行为中的关键致病作用已被系统阐明。分子和行为证据表明，miR-322-5p直接结合并抑制BDNF mRNA的3′非翻译区（3′UTR），导致BDNF蛋白水平下降。这种下调随后抑制了TrkB/AKT信号通路的激活，并减少了突触后密度蛋白PSD95的表达。

结论

总之，我们的研究表明，miR-322-5p通过下调BDNF并破坏mPFC中的TrkB/Akt信号通路，在精神分裂症的发病机制中起关键作用。靶向抑制miR-322-5p或恢复BDNF表达可以逆转分子异常并缓解行为缺陷。这些发现不仅增强了我们对精神分裂症潜在表观遗传机制的理解，还为开发基于miRNA的治疗策略提供了依据。

作者贡献

杜阳、梁杰和程勇构思并设计了这项研究；付强、李亚波和李晓东进行了实验；所有作者分析了数据；付强起草了手稿，并在程勇和梁杰的指导下进行了重要修改。

CRediT作者贡献声明

付强：写作——审阅与编辑、原始草稿撰写、验证、软件使用、项目管理、方法学。李亚波：原始草稿撰写、项目管理、方法学。李晓东：方法学、数据管理。程勇：原始草稿撰写、资金获取、概念构思。杜阳：方法学、资金获取。梁家全：方法学。

伦理批准和参与同意

本研究中的所有动物实验严格遵循美国国立卫生研究院关于实验室动物护理和使用的指南（NIH出版物编号80-23），并获得了中国民族大学动物护理和使用委员会（ECMUC2019001AO）的完全批准。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本文报告的工作。

致谢

本研究得到了河南省医学科学技术研究联合建设项目基金（编号：SBGJ202503044）和国家自然科学基金（编号：8250050236）的支持。此外，还得到了国家自然科学基金（编号：82071676）的支持。