揭示全氟和多氟烷基物质（PFAS）的构象与毒性之间的关系：来自量子化学描述符和定量结构-活性关系（QSAR）模型的见解

《Environmental Research》：Unraveling Structure–Toxicity Relationships of PFAS: Insights from Quantum Chemical Descriptors and QSAR Models

本研究基于26种PFAS的ECOSAR毒性阈值及量子化学描述符，构建了QSAR模型，发现–CF?–基团数量与急性、慢性毒性呈显著正相关，揭示了分子结构对PFAS毒性的主导作用。

　　

程志文|周杰|彭鑫|薛定明|沈志敏|陈勤成|胡晓军

上海工业大学化学工程与能源技术学院，中国上海201418

摘要：

评估全氟和多氟烷基物质（PFAS）的生态毒性对于理解其环境行为和潜在风险至关重要。然而，将PFAS的毒性与其分子水平特征联系起来的系统评估仍然有限。本文开发了定量结构-活性关系（QSAR）模型，以阐明26种PFAS及其量子化学描述符对鱼类、水蚤和绿藻的急性和慢性毒性阈值之间的关系。基于ECOSAR的结果表明，这三种水生生物的急性和慢性毒性均随着–CF₂–基团数量的增加而增加，表明存在结构依赖性的毒性趋势。所开发的QSAR模型表现出优异的稳定性、稳健性和预测性能（$$ > 0.9、$$ > 0.9以及$$ > 0.9）。此外，–CF₂–基团的数量和Fukui指数（与亲电攻击性相关）被确定为影响PFAS毒性的内在因素。总体而言，这项工作提供了关于PFAS毒性结构决定因素的分子水平见解，并为预测新兴PFAS的毒理学行为建立了可靠的理论框架。

引言

全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类含有多个C—F键的合成氟化化合物，这些化合物具有线性或支链结构，在工业和消费品中有多种应用（Evich等人，2022年；Trang等人，2022年；Gao等人，2023年）。由于它们的广泛生产和使用以及不当处置，大量PFAS进入了环境（Liu等人，2021年；Lyu等人，2022年；Panieri等人，2022年）。C—F键中的强库仑相互作用和轨道杂化大大增强了PFAS的稳定性和抗降解性，从而导致其在环境中的持久性（O'Hagan，2008年）。尽管全球监管机构为PFAS设定了不同的浓度阈值，但缺乏统一的环境标准对水、土壤和生态系统构成了重大且日益增长的威胁。环境中的PFAS残留物在动植物体内积累。例如，先前的研究表明，PFAS倾向于在各种生物体中积累，包括陆地植物、无脊椎动物和小鼠等其他物种（Ghisi等人，2019年；Groffen等人，2023年；Zhu等人，2023年）。鉴于这种对生物体的威胁，全球监管框架正在逐步加强，以减轻其对环境和健康的影响。在这种情况下，对PFAS进行毒性评估是有效管理和监管这些化合物的关键措施。

体内、体外和计算机模拟方法是评估PFAS毒性的常用方法。这些方法共同为高效评估PFAS毒性提供了宝贵的信息（Lu等人，2023年；Zhu等人，2023年）。例如，Chen等人使用体外和体内测试研究了含PFAS的防晒霜持续皮肤接触对内部暴露的贡献。他们还成功开发了一个基于生理学的毒代动力学模型，以模拟PFAS在小鼠组织中的浓度-时间曲线。这些结果增强了我们对防晒霜中PFAS皮肤接触的理解（Chen等人，2024年）。Li等人使用体外实验和计算机模拟评估了PFAS的雌激素活性及其与人类雌激素受体的相互作用。他们的结果表明，不同的PFAS表现出不同的内分泌干扰机制，如抑制雌激素活性或增强雌激素效应。了解这些机制对于阐明PFAS的生物学效应至关重要（Li等人，2020年）。虽然体内和体外实验可以直接提供毒性见解，但利用预测模型来估计毒性仍然很重要，特别是对于数据不足的物质。Massarsky等人使用生态结构活性关系（ECOSAR）程序和暴露与命运评估筛查工具（E-FAST）分别估计了全氟辛酸（PFOA）和全氟辛酸（PFOS）对鱼类、水蚤和绿藻的急性和慢性毒性阈值，并评估了地表水中的环境浓度。他们的模型比较显示，即使对于这些研究较为充分的PFAS，某些物种的生态毒性和特定水体的环境浓度仍存在持续的数据缺口。这一发现强调了更全面理解PFOA和PFOS环境影响的必要性（Massarsky等人，2022年）。此外，鉴于PFAS种类繁多，体内和体外研究耗时且成本高昂，以及数据有限，迫切需要开发新的策略和方法来有效评估PFAS的毒理学特性。最近，包括机器学习（Feinstein等人，2021年；Lai等人，2022年）、定量结构-活性关系（QSAR）模型（Sosnowska等人，2023年；Qin等人，2024年）、分子对接（Li等人，2023年；Wen等人，2024年）和分子动力学模拟（Cao等人，2022年；Peng等人，2024年）在内的替代计算方法显示出初步评估PFAS毒性的潜力（Lu等人，2023年）。除了这些有前景的计算方法外，ECOSAR和毒性估计软件工具（T.E.S.T.）等程序也被广泛用于评估缺乏实验毒性数据的化合物的毒性。这些工具有效地帮助研究人员估计化学物质对生态系统的潜在毒性效应。例如，在水处理领域，使用ECOSAR程序进行的毒性预测研究不仅识别了母体化合物及其转化产物的毒性，还表明优化的氧化过程可以有效降低毒性（Guo等人，2022年；Wang等人，2024年）。然而，尽管毒性预测软件能够快速评估化合物及其衍生物的毒性效应，但在理解结构变化如何影响毒性差异及其相关规则方面仍存在挑战。

近年来，QSAR模型在环境科学中得到了广泛应用，在揭示有机污染物的降解规则和机制方面发挥了重要作用（Bai等人，2021年；Cheng等人，2021年；Zhong和Guan，2023年；Zhang等人，2024年）。QSAR的基本原理是化学化合物的结构特性影响其物理、化学和生物学行为，从而阐明支配这些特性的基本规则。最近，在应用QSAR模型预测有机污染物的毒性方面取得了进展。Wu等人使用机器学习算法开发了QSAR模型，以预测多环芳烃（PAHs）对大鼠的口服毒性，并发现自相关性、连通性、E态和拓扑描述符是影响PAHs口服毒性的关键分子描述符（Wu等人，2024年）。Jiang等人开发了一个定量跨结构-活性关系（q-RASAR）模型，以预测轮胎磨损颗粒衍生化合物对普通小球藻的急性毒性（Jiang等人，2024年），表明QSAR方法的广泛应用性。然而，将QSAR模型应用于研究PFAS的毒性特性仍然有限，尤其是在理解其分子结构的毒性规则和机制方面。尽管先前的研究已经使用基于QSAR的方法探索了PFAS的毒性特性（Lai等人，2022年；Massarsky等人，2022年），但从分子结构角度理解这些特性对于识别影响PFAS毒性的内在因素至关重要。

因此，在本研究中，我们使用ECOSAR程序评估了26种PFAS对鱼类、水蚤和绿藻的急性和慢性毒性阈值。然后使用Gaussian 09（Frisch等人，2009年）和Materials Studio 7.0（Module，2013年）程序计算了这些PFAS的量子化学描述符。随后，以毒性阈值为因变量，量子化学描述符为自变量开发了QSAR模型。本研究旨在（1）建立ECOSAR和26种PFAS的量子化学描述符之间的定量结构-活性关系；（2）研究影响这些化合物毒性特性的内在因素；（3）从分子角度阐明支配急性和慢性毒性的规则。

部分摘录

毒性阈值

使用ECOSAR（版本1.11）程序评估了26种PFAS的急性和慢性毒性值。这些PFAS包括10种全氟烷基羧酸[PFCA, F(CF₂)nCOOH]、8种全氟烷基二羧酸[PFdiCA, COOH(CF₂)nCOOH]和8种氟调聚物羧酸[FTCA, F(CF₂)n(CH₂)₂COOH]。选择这些PFAS基于两个考虑因素：（1）它们的结构多样性涵盖了关键的PFAS基团（线性全氟烷基骨架和不同的极性头部基团）

毒性数据分析

26种PFAS的急性和慢性毒性数据见表S1。对于PFCA（F(CF₂)_nCOOH），可以看出，在PFCA类中，随着–CF₂–单元数量的增加，鱼类的96小时LC₅₀值降低。这种反向关系表明，每增加一个–CF₂–基团，PFCA的毒性就会增强。这一观察结果与Wasel等人的研究结果一致，他们根据测量得到的LC₅₀值将整体毒性排序为[PFOA（n=7）> PFHxA（n=5）> PFBA（n=3）

结论

本研究共研究了26种PFAS，包括三类——PFCA、PFdiCA和FTCA。使用ECOSAR计算了这些PFAS对鱼类、水蚤和绿藻的急性和慢性毒性阈值，并将它们作为因变量，而PFAS的量子化学描述符作为自变量。然后开发了多元线性回归（MLR）模型，以建立这六个毒性终点的QSAR关系。所有六个模型都表现出优异的稳定性

CRediT作者贡献声明

薛定明：验证、软件。 周杰：方法论、数据整理。 彭鑫：验证、正式分析。 程志文：撰写——原始草稿、验证、资金获取。 胡晓军：监督、正式分析。 沈志敏：验证、监督、软件、正式分析。 陈勤成：撰写——审稿与编辑、监督、资金获取

未引用的参考文献

经合组织指导文件，2007年。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（编号22106102和编号42207004）以及四川省城市固体废弃物能源与建筑材料转化与利用技术研究中心开放基金（GF2024YB05）的支持。