综述：高危神经母细胞瘤首次复发的当前治疗策略

《European Journal of Cancer》：Current Treatment Strategies for First Relapse of High-Risk Neuroblastoma

本综述系统阐述了高危神经母细胞瘤（HRNB）首次复发的诊疗现状，强调复发时应进行肿瘤活检及分子特征分析以指导靶向治疗。文章指出，尽管缺乏覆盖再诱导、巩固和维持治疗全阶段的标准化方案，但当前证据支持将基于伊立替康/替莫唑胺（IT）的化疗联合GD2抗体（如达妥昔单抗β）的 chemo-immunotherapy 作为再诱导首选；对于MYCN扩增或ALK驱动型患者，可分别考虑RIST方案或ALK抑制剂。巩固阶段，达妥昔单抗β长期输注、单倍体相合干细胞移植（haploSCT）及GD2靶向CAR-T细胞疗法展现出潜力。文章呼吁优先纳入BEACON2等临床试验，并为不同治疗反应患者提供了个体化策略。

　　

高危神经母细胞瘤首次复发的诊疗挑战与策略演进

1. 引言

超过50%的高危神经母细胞瘤（HRNB）患者尽管接受了强化的多模式一线治疗，仍会面临复发。大多数复发发生在诊断后的2年内，首次复发后的4年总生存（OS）率约为20%。然而，部分患者亚群仍可实现长期生存。目前领域内缺乏覆盖再诱导、巩固和维持全治疗阶段的标准化“ umbrella trials ”，加之患者群体的高度异质性（包括难治性、进展性、首次或多次复发等），使得不同临床试验结果的比较和最佳治疗策略的确定变得异常复杂。因此，确诊首次复发时，不应立即视为姑息治疗情境，而应采取积极的治疗策略。

2. 复发诊断与反应评估

复发时的精准诊断是制定后续治疗方案的基石。历史上，由于[¹²³I]-mIBG显像的高敏感性和特异性，以及对复发灶进行活检以获取治愈性治疗的前景有限，复发时进行肿瘤活检并不常见。然而，越来越多的证据表明，肿瘤在诊断至复发期间会发生演化，包括获得新的可成药突变、时空异质性以及转录环路可塑性。因此，强烈建议在复发时进行肿瘤活检并进行深入的分子特征分析，以确认活性神经母细胞瘤的存在，并识别基于生物标志物的靶向治疗或免疫治疗的潜在靶点。骨髓浸润评估（细胞学、GD2免疫细胞化学）和液体活检（循环肿瘤DNA/RNA分析）也日益重要。反应评估应基于预定义的时间点，采用[¹²³I]-mIBG显像或FDG-PET-CT/MRI（针对非MIBG亲和病灶）以及MRI/CT等标准化影像学手段，并参照国际神经母细胞瘤反应标准（INRC）的修订版进行统一评估。

3. 再诱导治疗策略

再诱导治疗的目标是达到第二次完全或部分缓解。当前的治疗格局呈现显著异质性，但以 camptothecins（拓扑替康和伊立替康）为基础的化疗方案是核心。

3.1. 已确立的化疗方案

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  拓扑替康组合：拓扑替康联合环磷酰胺（TopoCy）是研究较深入的方案，其协同细胞毒性作用源于环磷酰胺上调拓扑异构酶I。其他组合包括大剂量环磷酰胺/拓扑替康/长春新碱（HD-CTV）、拓扑替康/环磷酰胺/依托泊苷（TCE）以及拓扑替康/长春新碱/多柔比星（TVD），均在特定患者群体中显示出一定的客观缓解率（ORR）。
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  伊立替康组合：伊立替康联合替莫唑胺（IT或TEMIRI）因其协同作用（替莫唑胺诱导的DNA甲基化促进伊立替康招募）和相对较低的骨髓毒性而备受关注。大型随机II期BEACON试验证实，在IT基础上加用抗血管生成药物贝伐珠单抗可提高缓解率和无进展生存（PFS）。而RIST-rNB-2011试验表明，对于MYCN扩增的HRNB，在IT基础上联合达沙替尼和雷帕霉素的RIST方案，能显著改善PFS和OS，是该分子亚型一个有前景的选择。

3.2. 化学免疫治疗（Chemo-immunotherapy）

将GD2靶向免疫疗法与化疗结合是再诱导治疗的重大突破。

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  IT联合达妥昔单抗（DIN）或达妥昔单抗β（DB）：COG的ANBL1221试验显示，IT联合DIN和GM-CSF（IT/DIN）相比IT联合替西罗莫司（IT/TEM）具有更高的ORR。在欧洲，使用DB（与DIN蛋白序列相同但糖基化模式不同，具有更强的抗体依赖性细胞毒性）的回顾性研究也显示了高达60%以上的ORR，即使患者既往接受过DB治疗。BEACON试验的免疫治疗部分（BEACON-Immuno）进一步证实，在拓扑替康/替莫唑胺化疗基础上加用DB，能提高ORR和1年PFS。
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  其他组合：那西妥单抗（Naxitamab，人源化GD2抗体）联合GM-CSF已在特定人群（骨/骨髓病灶，无进展性疾病）中获得FDA加速批准。GPOH的N5/N6化疗方案联合DB长程输注也在难治复发患者中显示出活性。

3.3. 结论：再诱导治疗策略

优先参加如BEACON2等临床试验。若无可用试验，基于当前证据，将化学免疫治疗（IT化疗 + GD2靶向免疫疗法，DB是目前欧洲和SIOPEN国家最常用的）作为HRNB首次复发再诱导治疗的首选。对于MYCN扩增患者，RIST方案是值得考虑的选择；对于ALK驱动型患者，可在化疗基础上联合ALK抑制剂。对于再诱导治疗反应不佳的患者，TVD、TCE、ICE、TopoCy或[¹³¹I]-mIBG治疗（针对MIBG亲和疾病）可作为挽救方案，早期临床试验亦是可行选项。

4. 巩固治疗策略

巩固治疗旨在清除微小残留病灶，以期获得持久缓解。

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  单倍体相合干细胞移植（haploSCT）联合DB：T细胞/B细胞去除的haploSCT联合DB和低剂量白细胞介素2，在II期试验中显示出作为巩固策略的可行性、安全性和有效性，可能通过供体来源的效应细胞增强抗肿瘤活性。
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  达妥昔单抗β长程输注（LTI DB）：与短时输注相比，DB长程连续输注（如10天）显著改善了耐受性，允许门诊治疗，并在多项试验中显示出持久的缓解和生存获益，是EMA批准DB用于神经母细胞瘤的核心数据。
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  CAR-T细胞疗法：靶向GD2的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是另一项有前景的巩固策略。最新的GD2-CART01（第三代，含可诱导 caspase9 自杀基因）临床试验显示，在难治复发HRNB患者中具有良好的安全性和令人鼓舞的疗效，尤其在肿瘤负荷低的患者中。异体GD2-CAR-T细胞和GD2-CAR-NKT细胞等新方法也正在探索中。

5. 维持治疗

维持治疗目标是长期治愈，需要具备门诊可行性、低毒性和良好耐受性。口服药物如ALK抑制剂（用于ALK突变患者）、替莫唑胺、依氟鸟氨酸（DFMO）以及疫苗策略等是潜在选择，但需要在随机试验中进一步验证其价值。

6. 其他治疗模式

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  手术和放疗：对于局部复发，如果可行，手术和放疗应作为多模式治疗的一部分纳入考量，但其在复发环境中的确切作用仍需前瞻性研究证实。针对寡转移病灶的放疗价值有待明确。
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  放射性核素治疗（Theranostics）：[¹³¹I]-mIBG治疗联合伏立诺他在MIBG亲和疾病中显示出前景。¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗HRNB的疗效仍在探索中。

7. 特殊挑战：中枢神经系统（CNS）复发

CNS复发虽然相对少见，但预后极差，中位OS仅约4个月。治疗极具挑战性，通常需要多模式方法，包括神经外科减瘤、全中枢放疗（CSI）、鞘内放射免疫治疗（如omburtamab）和/或基于替莫唑胺的系统化疗。CSI被认为是根治性治疗的核心组成部分。

8. 结论

HRNB首次复发的治疗领域正迅速从传统的细胞毒性化疗向分子特征指导下的个体化、免疫和靶向治疗转变。化学免疫治疗已成为再诱导的支柱，而新型细胞疗法和靶向药物为巩固和维持治疗带来了希望。未来的关键在于通过国际协作，优先将患者纳入精心设计的临床试验，以验证最有前景的治疗组合，最终改善这部分患者的生存结局。