Optineurin通过结合Junction plakoglobin激活PI3K-AKT通路抑制小鼠肌肉萎缩的新机制

《PLOS Biology》：Optineurin binding to the novel interacting partner Junction plakoglobin prevents muscle atrophy in mice

本研究揭示Optineurin（OPTN）通过结合新型相互作用蛋白Junction plakoglobin（JUP），促进PI3K p85亚基膜转运并激活PI3K-AKT通路，从而拮抗糖皮质激素（Dex）诱导的肌肉萎缩。OPTN缺失下调PI3K-AKT信号并诱发萎缩，而过表达OPTN或药物激活PI3K-AKT通路可逆转萎缩表型，为肌肉萎缩治疗提供了新靶点。

　　

OPTN在肌肉萎缩中的表达特征

研究发现，在人类及小鼠的多种肌肉萎缩模型（如制动、肌营养不良蛋白缺失、衰老及地塞米松诱导）中，OPTN的mRNA和蛋白水平均显著下调，表明OPTN表达与肌肉萎缩程度呈负相关。

OPTN功能缺失诱发肌肉萎缩

通过AAV介导的shRNA敲低小鼠胫骨前肌（TA）中Optn表达，导致运动耐力下降、肌纤维横截面积（CSA）减小、萎缩标志物Atrogin-1和MuRF-1表达上调，证实OPTN缺失足以诱导肌肉萎缩。

OPTN过表达缓解Dex诱导的肌肉萎缩

在Dex处理的肌肉萎缩模型中，AAV介导的Optn过表达显著改善运动能力、增加肌纤维尺寸，并抑制Atrogin-1/MuRF-1表达，表明OPTN具有保护作用。

JUP作为OPTN新型相互作用蛋白的鉴定

免疫共沉淀-质谱分析（IP-MS）发现JUP是OPTN的关键结合蛋白，其相互作用结构域定位于OPTN的第210–410氨基酸区域。缺失此区域的OPTN突变体（Δ210–410）无法逆转Dex诱导的萎缩，证明OPTN-JUP结合的功能必要性。

OPTN通过JUP依赖的方式激活PI3K-AKT通路

RNA-seq显示Optn敲低肌肉中PI3K-AKT通路相关基因显著下调。机制上，OPTN不降解JUP蛋白，而是促进JUP与PI3K p85亚基的结合及二者向细胞膜的转运，从而增强PI3K p85（Tyr458）、AKT和FOXO3A的磷酸化。JUP敲低或OPTN-JUP结合域缺失均废除OPTN对PI3K-AKT通路的激活及抗萎缩作用。

PI3K-AKT通路激活挽救OPTN缺失引起的萎缩

使用PI3K特异性激动剂740-YP处理Optn敲低小鼠，可恢复肌纤维尺寸、降低萎缩标志物表达，并逆转PI3K-AKT信号抑制，证实该通路是OPTN-JUP轴的下游效应器。

结论与转化价值

本研究提出OPTN-JUP-PI3K-AKT轴在维持骨骼肌稳态中的新机制，为肌肉萎缩的基因治疗（如AAV-OPTN递送）提供了潜在策略。