肥胖中的免疫代谢：解析炎症在代谢稳态与失调中的双重角色

《PLOS Biology》：Immunometabolism in obesity: Understanding the beneficial and detrimental roles of inflammation

本综述系统阐述了肥胖相关代谢炎症（metaflammation）的双重性：早期作为适应性反应维持代谢稳态，晚期则驱动胰岛素抵抗。文章深入探讨了免疫细胞（尤其巨噬细胞）表型转换、关键通路（如IKKβ/NF-κB、HIF-1α）及组织特异性调控机制，为靶向免疫代谢治疗肥胖相关代谢疾病提供了新视角。

　　

Abstract

肥胖状态下，营养过剩与脂肪细胞分泌谱改变通过重编程细胞内在代谢，激活代谢活跃组织（如脂肪组织）内的免疫细胞。这种肥胖相关的慢性低度代谢炎症（常称为metaflammation）是胰岛素抵抗和代谢功能障碍的重要驱动因素。然而新证据表明，metaflammation不仅是病理过程，在肥胖早期更可作为支持代谢稳态的适应性反应。本文重点探讨肥胖中metaflammation双重性的免疫代谢机制，解析其从有益向有害转化的临界点。

Introduction

全球肥胖发病率持续攀升，其通过诱导胰岛素抵抗成为2型糖尿病(T2D)和心血管疾病的主要风险因素。早期研究（如Grunfeld和Hotamisligil团队）首次证实肿瘤坏死因子(TNF)可独立引发高血糖并参与肥胖相关的胰岛素抵抗。2003年研究进一步揭示肥胖脂肪组织中巨噬细胞浸润现象。当前共识认为，肥胖通过激活JNK、IKKβ等通路及CCL2/MCP-1、IL-1β等炎症因子损害胰岛素信号。但值得注意的是，短期高脂饮食(HFD)或热量摄入增加可在无炎症背景下诱发胰岛素抵抗，提示炎症早期作用的复杂性。

The dual facets of metaflammation

传统研究聚焦于metaflammation对胰岛素抵抗的促进作用，但临床靶向TNF、IL-1β等通路的疗效有限且存在安全隐患。实际上，炎症本是机体防御与修复的生理过程。动物实验表明，巨噬细胞清除、淋巴细胞缺失（Rag1缺陷）或造血细胞特异性JNK抑制在慢性肥胖中改善代谢，却无法阻止短期HFD引发的胰岛素抵抗。相反，肥胖早期激活的TNF/NF-κB信号可促进脂肪生成、维持血管完整性及脂解调控，而脂肪细胞特异性TLR4缺失反而加重代谢异常。IKKβ信号通路更具典型双重性：全身或髓系IKKβ缺陷改善胰岛素敏感性，但肝细胞IKKβ-XBP1轴可通过缓解内质网(ER)应激维持代谢稳态，脂肪细胞IKKβ甚至通过诱导IL-13改善胰岛素敏感性。这些证据强调metaflammation的代谢效应具有时空特异性，其系统性血浆炎症因子水平（除PAI-1外）在代谢健康与不健康肥胖个体间无显著差异，进一步支持局部微环境的关键作用。

Initiation of metaflammation

metaflammation的启动以内脏脂肪组织(VAT)为核心场域。HFD喂养3天内即可检测到VAT中巨噬细胞浸润及炎症因子上调，且早于皮下脂肪、肝脏和骨骼肌的炎症反应。随着肥胖进展，VAT巨噬细胞比例可从健康状态的5%–10%升至40%，伴随胰岛素敏感性下降达77%。脂肪组织缺氧是metaflammation的最早触发因素：HFD一天内即出现脂肪组织选择性缺氧，机制涉及脂肪酸(FFA)诱导的线粒体耗氧增加及血管生成滞后。缺氧诱导因子HIF-1α通过上调Slc2a1、Pdk1等基因调控无氧代谢，并促进血管内皮生长因子(VEGF)和CCL2表达以招募单核细胞。慢性HIF-1α激活还诱导纤维化及一氧化氮(NO)、乳酸产生，后者参与胰岛素信号抑制和肝糖异生。基因操作证实HIF-1α（而非HIF-2α）是metaflammation的核心驱动者，其脂肪细胞特异性过足以诱发炎症，而抑制HIF-1α可改善代谢异常。

Expansion and propagation of metaflammation

慢性肥胖中，脂肪组织缺氧持续存在且与胰岛素敏感性相关。营养过剩还通过扰乱脂代谢诱导ER应激（如膜磷脂比例异常导致钙稳态失衡）及氧化应激（活性氧(ROS)生成增加/抗氧化酶下调）。这些应激信号与脂肪细胞释放的FFA、外泌体等共同招募并激活巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞等多类免疫细胞，形成炎症放大回路。肠道菌群失调导致的脂多糖(LPS)入血、中枢糖皮质激素调控异常、昼夜节律紊乱也参与metaflammation的维持。值得注意的是，炎症消退机制障碍是关键环节：肥胖个体中 specialized pro-resolving mediators (SPMs)和IL-10等促消退介质合成受损，而外源性补充可改善代谢表型。这些机制相互交织形成正反馈循环，但各通路贡献度存在差异，需区分适应性与病理性炎症的转化节点。

Transition from ‘protective’ to ‘detrimental’ metaflammation

向有害metaflammation的转化与脂肪组织病理变化密切相关，包括脂肪细胞死亡、纤维化、细胞衰老及免疫细胞表型转换等。巨噬细胞作为脂肪组织中含量最丰富的免疫细胞，其表型转换尤为关键：健康状态下以具有胰岛素增敏作用(M-IS)的定居巨噬细胞为主，分泌IL-10、胰岛素敏感外泌体等有益因子；肥胖后则转变为促炎性胰岛素抵抗诱导(M-IR)表型，且传统M1/M2分类已不足以描述其异质性。单细胞测序显示肥胖相关巨噬细胞呈现独特的代谢激活状态(MMe)，高表达脂代谢、线粒体及溶酶体相关基因。

Phenotypic switching of ATMs during obesity

肥胖诱导的巨噬细胞表型转换涉及定居巨噬细胞减少与招募巨噬细胞增加。CCL2、CCL5等趋化因子促进单核细胞浸润，netrin、Sema3e等因子延长巨噬细胞滞留，局部增殖也参与扩增。定居巨噬细胞（如ABCA1⁺Lyve1⁺Tim4⁺亚群）通过胆固醇逆转运和铁代谢维护代谢稳态，而肥胖导致其功能衰退。新发现的脂相关巨噬细胞(LAMs)高表达Trem2、Cd9等基因，专司清除死亡脂肪细胞和胞外脂质，但持续应激可能使其向促炎表型转化。

Specific changes in distinct ATM subtypes

1. 1.
   外泌体分泌：健康ATM分泌含miR-690等miRNA的胰岛素增敏外泌体，肥胖时VAT-ATM转为分泌胰岛素抵抗外泌体，而SAT-ATM通过CCL26/CXCL12信号维持有益表型。
2. 2.
   铁代谢：MFe^hi巨噬细胞通过铁 sequestration 防止脂肪细胞铁过载，肥胖时该亚群减少导致脂肪细胞铁积累和胰岛素抵抗。
3. 3.
   死亡细胞清除：LAMs通过Trem2-p62-CD36通路增强脂噬作用，但肥胖中TM4SF19等因子抑制溶酶体酸化，削弱清除能力。
4. 4.
   神经调节：交感神经相关巨噬细胞(SAMs)降解去甲肾上腺素(NE)限制产热，而胆碱能巨噬细胞(ChAMs)分泌乙酰胆碱(ACh)促进产热，肥胖时两者平衡失调。
5. 5.
   血管生成：LYVE-1⁺巨噬细胞通过PDGF等因子促进血管新生，早期支持脂肪组织健康扩张，晚期功能衰退加剧缺氧。

Conclusions and future directions

metaflammation在肥胖进程中呈现动态演变：早期通过激活定居巨噬细胞亚群维持代谢适应，晚期则因有益功能衰退和招募巨噬细胞恶性转化为主要致病因素。未来需明确保护性与病理性炎症的分子界限，开发靶向特定巨噬细胞亚群的精准疗法。尽管GLP-1等药物可暂时改善代谢参数，但体重反弹后的炎症复发提示组织免疫记忆的存在，阐明metaflammation的持久重塑机制将是突破治疗瓶颈的关键。