靶向免疫代谢：癌症治疗中的药理学与生活方式干预新策略

《PLOS Biology》：Targeting immunometabolism in cancer through pharmacological and lifestyle interventions

本综述系统阐述了免疫代谢在癌症发生发展中的核心作用，提出了通过药理学干预（靶向细胞内在代谢通路）与生活方式干预（调节系统代谢）相结合的双轨策略来重塑抗肿瘤免疫。文章深入探讨了T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等关键免疫细胞的代谢可塑性，并分析了肥胖、2型糖尿病(T2D)、肠道菌群失调、衰老等系统因素如何通过影响免疫代谢进而干扰免疫检查点阻断(ICB)疗效。最后，文章前瞻性地总结了通过饮食（如生酮饮食、间歇性禁食(IF)、热量限制(CR)）、运动、压力管理、微生物组调节及抗衰老（使用senotherapeutics）等生活方式干预手段，协同现有疗法改善癌症管理的潜力和未来方向。

　　

免疫代谢作为免疫细胞功能的核心调节者

免疫代谢是免疫细胞进行能量生产和利用以支持其基本功能的一系列生化反应。细胞代谢，包括糖酵解(Glycolysis)、三羧酸循环(TCA cycle)、脂肪酸氧化(Fatty acid oxidation, FAO)等关键通路，对免疫细胞的可塑性和功能起着至关重要的调节作用。例如，初始T细胞依赖氧化磷酸化(OXPHOS)维持静息状态，而其活化则伴随着代谢向有氧糖酵解的转变，以支持其分化和增殖。效应T细胞高度依赖糖酵解来满足细胞因子分泌和细胞毒功能所需的能量爆发，而记忆T细胞则利用脂肪酸氧化和氧化磷酸化来提供稳定的能量流。在肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)中，持续的抗原暴露可通过PD-1信号通路诱导T细胞耗竭(T cell exhaustion)，其特征是葡萄糖代谢减少，偏向脂肪酸氧化和活性氧(ROS)产生，最终导致T细胞功能障碍。

髓系细胞的代谢同样受到精细调控。巨噬细胞的极化与代谢状态密切相关，促炎巨噬细胞的分化依赖于糖酵解，而抗炎巨噬细胞的分化则主要依赖氧化磷酸化。在肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通常呈抗炎表型，其免疫抑制功能的维持需要HIF-1α、mTOR和NF-κB信号通路同时促进糖酵解和氧化磷酸化。中性粒细胞的功能高度依赖糖酵解来支持其氧化爆发和ROS产生。在葡萄糖匮乏、高度缺氧的肿瘤微环境中，肿瘤相关中性粒细胞(TANs)能够动态地转向谷氨酰胺氧化和脂肪酸氧化来满足持续ROS产生的能量需求，并且缺氧环境通过稳定HIF-1α激活磷酸戊糖途径(PPP)，增加中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的形成，从而促进肿瘤转移。

影响免疫代谢的系统性因素

多种系统性因素，包括营养可用性、肥胖和衰老驱动的慢性炎症、压力激素水平等，能够破坏免疫细胞代谢，最终损害免疫应答。

• •
  代谢性疾病：肥胖和2型糖尿病(T2D)等代谢性疾病对免疫适应性产生显著影响。在肥胖状态下，细胞外瘦素水平升高会阻碍CD8⁺T细胞对谷氨酰胺和犬尿氨酸的摄取，影响其活化。肥胖还会驱动肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中mTOR激活上调PD-1表达，抑制其吞噬和抗原呈递功能。在2型糖尿病(T2D)中，高血糖环境会破坏CD4⁺T细胞的线粒体稳态，引发脂质过氧化(LPO)，导致STAT4羰基化和降解，从而损害T_H1细胞极化。高血糖还会损害CAR-T和TCR-T细胞的持久性，加剧其耗竭。癌症恶病质作为一种代谢紊乱，其相关的循环细胞因子（如IL-1β、TNF）可促进CD4⁺T细胞向促炎表型极化，并触发髓系细胞线粒体膜电位恶化，加剧慢性炎症。
• •
  肠道菌群失调：肠道微生物组失衡与癌症进展和免疫检查点阻断(ICB)耐药相关。菌群失调导致短链脂肪酸(SCFAs)如丁酸盐减少，会限制CD8⁺T细胞的脂肪酸氧化能力，影响其记忆分化。失调还可通过IL-25促进肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向抗炎表型极化，并通过Mincle信号通路扩大骨髓中的粒细胞-单核细胞祖细胞池，导致持续的低度全身炎症。
• •
  身心健康受损：心理生理压力通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴导致糖皮质激素分泌增加，可诱导“肠漏”，促进T_H17细胞极化和衰老中性粒细胞扩增，加剧肿瘤转移。压力激素儿茶酚胺通过β-肾上腺素能受体下调CD8⁺T细胞的GLUT1表达，限制其葡萄糖摄取和糖酵解，促进T细胞耗竭。
• •
  衰老与慢性低度炎症：衰老细胞呈现衰老相关分泌表型(SASP)，促进慢性低度炎症和免疫衰老(Immunosenescence)。在CD8⁺T细胞中，衰老相关的应激导致线粒体C14/C16-神经酰胺积累，抑制其氧消耗率和活化。衰老还会显著增加巨噬细胞中CD38表达，消耗NAD⁺池，激活NAM补救途径，维持有氧糖酵解和促炎极化。

癌症治疗策略中的免疫代谢调控

鉴于细胞和系统代谢均受内在和外在因素影响，针对免疫代谢的干预策略可分为药理学干预和生活方式干预。

• •
  饮食与营养干预：
  • •
    生酮饮食：这种高脂肪、低碳水化合物的饮食方案旨在触发肝脏生酮作用，为免疫细胞在葡萄糖匮乏的肿瘤微环境中提供酮体作为替代能源。研究表明，酮体（如β-羟基丁酸, BHB）能通过抑制NLRP3炎症小体改善CD8⁺T细胞的线粒体健康，促进记忆T细胞形成和效应功能。生酮饮食还能直接促进肿瘤微环境中Nos2⁺树突状细胞的增殖、活化和抗原呈递，从而增强ICB疗效。此外，BHB还能下调中性粒细胞和组织驻留巨噬细胞(TRMs)中的NLRP3信号，发挥抗炎作用。
  • •
    间歇性禁食(IF)：间歇性禁食可通过激活肝细胞AMPK信号，改变单细胞代谢和迁移，降低系统炎症。在癌症模型中，间歇性禁食能增强生酮作用，提高BHB水平，从而改善抗PD-1反应。间歇性禁食还能通过巨噬细胞中糖皮质激素受体上调抑制TNF分泌，进而触发肝细胞生酮作用。
  • •
    热量限制(CR)：限制每日热量摄入可改善免疫代谢。热量限制能减弱脂肪组织巨噬细胞(ATMs)中炎症小体的激活，恢复稳态线粒体自噬(Mitophagy)，并降低促炎细胞因子分泌。临床研究表明，热量限制可降低T2D患者的糖化血红蛋白(HbA1c)，从而通过恢复CD4⁺T细胞的糖酵解功能改善T_H1免疫。在癌症模型中，热量限制能系统性地减少调节性T细胞(Tregs)，促进效应和记忆T细胞浸润肿瘤，并通过促进肠道Bifidobacterium优势，增加乙酸产生，增强CD8⁺T细胞介导的免疫监视。
• •
  促进身心健康以恢复代谢平衡：
  • •
    运动：运动可通过减少脂肪细胞瘦素分泌，改变造血干细胞和祖细胞(HSPCs)代谢，抑制其分化和迁移，预防白细胞增多症引起的慢性炎症。运动诱导产生的乳酸衍生物N-乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)可通过抑制p65–NFκB级联反应，促进巨噬细胞向抗炎表型极化。高强度间歇训练能减少中性粒细胞NETosis。运动还能通过肠道微生物产生甲酸盐，促进CD8⁺T细胞中Nrf2–IRF8–STAT1激活，增强其功能和ICB疗效。
  • •
    压力管理与副交感神经反应：正念冥想、瑜伽等 mindfulness 实践可以降低血清皮质醇和儿茶酚胺水平，从而可能减轻由糖皮质激素和肾上腺素能信号介导的免疫抑制，改善癌症治疗结局。
  • •
    微生物组共生：使用合生元(Synbiotic)（如β-葡聚糖与BCG疫苗联合）可协同训练造血干细胞和祖细胞(HSPCs)，产生长寿命、低促肿瘤特性的中性粒细胞。共同补充Lactobacillus reuteri和色氨酸可促使色氨酸代谢产生吲哚-3-甲醛(I3A)，通过AhR信号激活肿瘤浸润CD8⁺T细胞。特定益生菌株如Lactobacillus plantarumL168可通过调节微生物组，降低CD8⁺T细胞内胆固醇水平，增强其活化。
• •
  延缓衰老以重获免疫代谢适应性：衰老治疗药物(Senotherapeutics)，如达沙替尼和槲皮素组合，可通过清除衰老细胞，减少细胞游离线粒体DNA，逆转与年龄相关的CD4⁺T细胞促炎偏移（如T_H1和T_H17细胞增多）。BCL-2抑制剂ABT263可重新平衡骨髓中偏向髓系的造血，恢复免疫稳态。这些策略为通过减轻炎症衰老(Inflammaging)来改善癌症治疗结果提供了可能。

未来方向与结论

系统代谢与免疫代谢之间存在复杂的双向对话，在癌症等疾病中形成代谢失调的正反馈循环。通过饮食、运动、压力管理、微生物组调节和抗衰老等生活方式干预，可以重塑细胞和系统代谢，补充药理学干预的不足，为改善癌症及其他代谢性疾病的治疗结果提供协同策略。未来的研究需要探索个性化治疗方案，以优化疾病管理。