《PLOS Genetics》：Shared latent genetic liability across fibromyalgia and psychiatric traits: Novel insights from genomic structural equation modeling
编辑推荐：
本研究通过基因组结构方程建模（Genomic SEM）首次揭示纤维肌痛、失眠、抑郁和焦虑存在共享遗传因子（mvFibroPsych），鉴定出49个lead SNP和342个风险基因，通路分析显示突触功能显著富集。脑影像孟德尔随机化（MR）发现胼胝体压部各向异性分数（FA）与mvFibroPsych负向因果关联，蛋白组MR筛选出VWC2等5个潜在血液标志物，多组学QTL分析提示CD40通过甲基化/剪接调控神经炎症通路。该研究为跨疾病精准诊疗提供新靶点。
研究背景
纤维肌痛（fibromyalgia）作为全球患病率2-3%的慢性疼痛疾病，常与失眠、抑郁、焦虑共病，但其共享遗传机制尚不明确。传统GWAS研究因样本量限制难以检测微弱信号，而基因组结构方程建模（Genomic SEM）可通过多性状联合分析增强统计效能。
方法学创新
研究团队对四个表型进行GWAS荟萃分析，累计有效样本量达71.6万。通过Genomic SEM构建潜在公共因子mvFibroPsych，模型拟合优度指标优异（CFI=0.999, SRMR=0.015）。后续采用FUMA平台进行基因注释，结合孟德尔随机化（MR）分析脑影像表型（IDPs）与血浆蛋白质组因果关联，并通过多层级分子QTL（eQTL/mQTL/sQTL）解析调控机制。
核心发现
- 1.
遗传架构特征
遗传相关性分析显示四表型rg介于0.55-0.84。mvFibroPsychGWAS鉴定出43个基因座中32个为新发现，如rs4865477位点虽在单表型GWAS中未显著，但多变量分析显示其通过共同因子影响所有表型（P=2.31×10-24）。
- 2.
生物学通路
MAGMA分析提示突触功能通路显著富集，组织表达谱显示大脑与垂体特异性关联（图2D）。基因优先化确定342个蛋白编码基因，包括免疫调节关键基因CD40。
- 3.
因果关联网络
- •
脑结构机制：全脑MR发现胼胝体压部FA值与mvFibroPsych存在负向因果关联（OR=0.919, 95%CI 0.880–0.960），提示白质完整性受损可能致病
- •
血液标志物：蛋白组MR鉴定出VWC2在四大队列中一致性关联（PHEIDI>0.01），其通过调控细胞外基质影响神经可塑性
- •
分子调控：多组学QTL显示CD40在甲基化（cg09053081, β=0.0048）和剪接层面均显著，凸显神经炎症通路核心地位
临床转化价值
潜在可干预风险中，月经异常（ICD10:N92）和深静脉血栓等躯体症状显示对mvFibroPsych的上游因果效应（|GCP|>0.6），而"焦虑相关物质使用"为下游结局。这些发现为早期识别高危人群提供遗传学依据。
结论与展望
本研究通过多组学整合策略揭示纤维肌痛-精神共病的共享遗传基础集中于突触功能、白质完整性和神经炎症通路。靶向CD40等关键分子可能为跨疾病治疗提供新思路，未来需在多族群中验证并开展功能实验。
