综述：乳头上核作为一个多功能整合中枢：细胞类型的多样性、共同传导以及行为在系统层面的调控

《NEUROSCIENCE AND BIOBEHAVIORAL REVIEWS》：The supramammillary nucleus as a multifunctional integrative hub: cell-type diversity, co-transmission, and systems-level control of behavior

后下丘脑的Supramammillary nucleus（SuM）具有神经多样性，整合觉醒、代谢和动机信号，通过并行输出通道协调海马体动态及认知、情绪功能，其失调与精神神经及神经退行性疾病相关。

　　

张思明|索明焦|易子宇|傅鹏|张传林|岳超雄|李金全|曾艳|陈玉山

中国武汉科技大学医学院天佑医院，湖北省阿尔茨海默病临床研究中心

摘要

乳头上核（SuM）是后下丘脑的一个腹内侧结构，长期以来主要被视为海马θ节律的起搏器。然而，最新发现揭示了SuM内部的显著细胞异质性，并表明不同的神经元亚群通过特定的投射路径来影响海马动态、隔海马状态调节以及更广泛的边缘系统处理。通过这些机制，SuM的活动以依赖情境的方式影响成年海马的神经发生、记忆编码与检索、情感调节以及行为状态的转换。SuM并非作为一个统一的调节源，而是整合了包括觉醒、代谢和动机线索在内的内部状态信号，并通过平行的输出通道来协调控制认知和情感功能。本文综合了SuM细胞多样性、内在微电路逻辑和长距离连接性的最新进展，提出了一个统一框架，认为SuM作为一个系统级的枢纽，其失调可能导致神经精神和神经退行性疾病。这一观点突出了当前理解中的概念空白以及基于路径的神经调节策略的新机遇。

引言

乳头上核（SuM）是一个虽小但功能重要的区域，位于后下丘脑内，正好在乳头体（MB）的背侧和腹侧被盖区（VTA）的前方（Pan和McNaughton，2004；Kesner等人，2021）。根据不同的神经元分布模式、神经化学特性和连接特征，该核在解剖学上被分为内侧和外侧两部分（Pan和McNaughton，2004；Oliva，2021）。在这些亚区中，SuM包含多种神经元群体，包括谷氨酸能和GABA能神经元，以及表达神经调节因子的子集，并与多个长距离目标相连，如内侧隔（MS）、海马结构、外侧下丘脑以及其他边缘系统和下丘脑节点（Hirai等人，2024；Plaisier等人，2020；Kesner等人，2023）。值得注意的是，SuM对海马电路的投射并不均匀：不同的SuM通路通过特定的微电路与齿状回（DG）和海马角（CA）的亚区相连，为影响与记忆、探索和行为状态控制相关的海马计算提供了解剖学基础（Chen等人，2020；Li等人，2020；Liang等人，2023）。

历史上，SuM的研究主要集中在海马θ节律的背景下（Pan和McNaughton，1997；Billwiller等人，2020；Ruan等人，2017），其中SuM的活动可以预测和调节自发和感觉诱发条件下的θ节律相关场电位动态（Kocsis和Kaminski，2006）。这些振荡模式与空间导航（Molter等人，2012）、记忆处理（Etter等人，2023；Rudoler等人，2023）、运动功能（Yang等人，2023；Kropff等人，2021）以及情感调节（Castegnetti等人，2021）密切相关。同时，现代的电路工具、细胞类型和投射特异性操作、体内钙记录以及大规模映射技术将SuM的研究从节奏相关性扩展到了对特定细胞群体和路径的因果测试和机制解析（Duan等人，2025；Luo等人，2025）。然而，现有证据在不同情境下仍然分散，包括记忆处理（Li等人，2020）、新奇驱动的探索（Chen等人，2020）、觉醒和睡眠（Liang等人，2023）、压力和情绪（Escobedo等人，2024）、代谢和成瘾（López-Ferreras等人，2019）以及麻醉状态转换（Li等人，2025）。尽管先前的综述总结了SuM的连接性和某些行为功能，但仍然缺乏一个将细胞多样性、共传递机制和投射特异性下游效应联系起来的统一框架。本文采用系统级的视角，关注提供细胞和电路解析证据的研究，并提出SuM可以被视为一个状态依赖的枢纽：其特定的神经元群体通过共传递输出和投射特定路径来塑造海马动态并影响多种行为领域。

在这个框架中，我们沿着三个可检验的机制轴组织SuM的功能：（i）投射定义的传递逻辑，即SuM如何差异性地调控海马亚回路和神经发生微环境；（ii）状态整合微电路，即SuM如何结合觉醒、代谢和情感信号；（iii）跨领域的行为后果，将这些电路操作与认知、动机和压力相关表型联系起来。通过综合这些轴上的快速发展的SuM文献，我们旨在提供一个基于机制的、能产生假设的框架，突出关键未解问题及转化研究机会，并为未来的基础研究和临床相关的神经调节策略提供信息。

节选内容

谷氨酸能神经元：主导且关键的驱动因素

SuM包含多种神经元群体，其生理功能受到神经递质类型、神经调节因子特征和投射目标的强烈影响。谷氨酸能神经元是主要亚型，通常通过囊泡谷氨酸转运蛋白2（Vglut2）的表达（Chen等人，2020）或Vglut2启动子驱动的报告基因系（Li等人，2025）来识别。这些神经元通过向离子型或代谢型受体释放谷氨酸来发挥重要作用

SuM神经元的传入和传出连接

SuM嵌入在分散的下丘脑-边缘系统网络中，其连接性为将SuM的细胞类型多样性和传递逻辑（第2节）与后续章节讨论的投射特定电路模式联系起来提供了解剖学基础。这里我们总结了主要的传入模块和传出路径，重点关注那些已经开始显现细胞类型和投射特异性的连接（图4）。

概念概述：SuM对海马计算的投射定义控制

SuM的投射并非在海马范围内产生统一效应，而是作用于特定亚区的微电路。在CA区域，一个反复出现的模式是通过投射招募中间神经元群体，从而施加突触后抑制并精确调控锥体细胞的放电时序；而DG则提供了SuM末端频率和目标依赖的谷氨酸/GABA共传递的最清晰例子。这些机制共同使SuM的活动能够偏向局部兴奋性、尖峰

空间信息处理

认知地图使生物体能够预测、规划最佳路径、探索捷径并适应环境变化，从而表现出显著的行为灵活性和适应性（O'Keefe，2025；Zhao等人，2022）。空间记忆是认知地图理论的核心支柱，其作用远超导航功能（Donato等人，2023；Epstein等人，2017）。阐明空间记忆的机制不仅解决了大脑如何表示空间信息的基本问题

临床转化潜力与挑战

尽管SuM的解剖规模较小且位置较深，这使得直接手术定位和神经调节较为复杂，但它仍具有转化潜力，因为其输出信号汇聚到适合临床干预的下游区域。例如，作为振荡性疾病有效的治疗靶点的MS已经显示出患者对刺激的良好耐受性（Takeuchi等人，2021）。因此，明确SuM定义的通路如何调节下游功能

结论与展望

总之，本综述综合了近年来对SuM理解的进展，并强调了其作为多功能下丘脑枢纽的新兴重要性。关于SuM神经解剖的详细描述，我们建议读者参考Swanson及其同事的开创性工作（Swanson，2018），该工作建立了该区域的精确图谱，为准确的定位研究提供了标准化坐标。这里回顾的研究共同将SuM重新定义为一种复杂且高度

未引用的参考文献

(ANON (2022))

写作过程中关于生成式AI和AI辅助技术的声明

作者声明，在准备本手稿时未使用任何人工智能（AI）或AI辅助技术，除了事后使用这些技术来检查需要精确表达的英文内容，以确保准确传达细微差别。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

本工作得到了“脑科学与类脑智能技术——国家重点科技项目”（2022ZD0211600）、中国湖北省自然科学基金（2023AFB642）以及武汉科技大学“十四五”规划优势特色学科（团队）项目（编号2023C0503）的支持。部分图表使用BioRender.com生成。