《AIDS》：Associations between maternal lipid profiles and cardiovascular and metabolic outcomes among children who are HIV-exposed uninfected vs. HIV-unexposed children aged 5–8?years in a South African birth cohort
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本综述基于南非出生队列研究，探讨了母体妊娠期血脂指标（TC、LDL、HDL、TG）与5-8岁HIV暴露未感染儿童（CHEU）及HIV未暴露儿童（HU）心血管代谢健康（包括血脂、血糖、血压、体成分）的关联。研究发现母体总胆固醇（TC）与低密度脂蛋白（LDL）水平与子代相应指标呈正相关，且此关联在CHEU儿童中更为显著，提示HIV暴露状态可能修饰母胎间脂质代谢的编程效应，为优化孕期管理以改善CHEU长期健康提供了新视角。
引言
全球范围内，截至2023年，有超过1610万儿童为HIV暴露未感染（CHEU），其中超过90%生活在撒哈拉以南非洲。南非拥有430万CHEU，是全球最大的CHEU群体。尽管出生时感染HIV的儿童数量显著减少，但CHEU的健康结局仍令人担忧，与HIV未暴露儿童（HU）相比，CHEU的全因死亡率和发病率（包括心血管健康结局）更高。这种早期生命暴露可能导致长期的健康后果。
HIV是一种公认的炎症性疾病，HIV感染者血脂异常和脂质代谢异常的发生率增加，特别是在抗逆转录病毒治疗（ART）时代，ART暴露本身也会导致总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）水平升高。重要的是，母体血脂谱影响胎儿宫内生长和发育，并且有越来越多的证据表明宫内环境对后代的长期健康起着关键作用。此外，在这一关键时期的干扰可能对成年后的健康产生持久的负面影响。在未感染HIV的女性中进行的研究发现母体血脂与子代体重存在关联；然而，很少有研究评估HIV感染母亲的心血管危险因素对其CHEU子代心血管代谢健康的直接影响。本研究旨在评估母体因素，特别是妊娠期血脂，与其CHEU和HU子女心血管健康之间的关联。
材料与方法
研究人群
德拉肯斯坦儿童健康研究（DCHS）是一项前瞻性、纵向的母-子对研究，招募了来自南非开普敦郊区一个城乡结合部两家公立初级医疗保健诊所的孕妇。参与DCHS研究的女性需年满18岁，妊娠20至28周，并且能够参加产前诊所访视。母亲和婴儿队列在分娩后每年至少进行一次随访访视。从DCHS队列（N = 1143名活产婴儿）中，我们的研究随机抽取了260对母-子对（N = 100对CHEU和N = 160对HU，抽样时未考虑HIV暴露状态）。通过婴儿诊所档案审查、国家卫生实验室服务系统的HIV检测以及儿童期研究监测，确认宫内暴露于HIV的儿童未感染HIV。研究获得了开普敦大学健康科学学院人类研究伦理委员会和西开普省卫生研究委员会的伦理批准。母亲在入组时提供了书面知情同意书，7岁及以上儿童获得了 assent。
研究设计与测量
关注的暴露是妊娠20-28周孕妇非空腹储存血液标本中的血脂生物标志物，包括总胆固醇（TC；mmol/l）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL；mmol/l）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL；mmol/l）和甘油三酯（TG；mmol/l）。儿童的心血管代谢结局是在儿童5-8岁时的年度访视（称为心血管代谢访视）中前瞻性评估的，包括脂质代谢、葡萄糖代谢、血压和身体成分。脂质谱使用TC、HDL、LDL和TG的非空腹连续测量值进行评估。葡萄糖代谢使用连续变量进行评估，包括糖化血红蛋白（HbA1c ；mmol/mol）、稳态模型评估的胰岛素抵抗（HOMA-IR）和空腹血糖水平（mmol/l）。血压评估包括收缩压（SBP；mmHg）和舒张压（DBP；mmHg）的连续测量值。分析中使用三次血压测量的平均值。身体成分使用全身脂肪百分比和躯干脂肪百分比（%）进行评估，通过生物电阻抗分析测量。
数据分析
我们的目标是确定母体脂质代谢是否与5-8岁儿童的心血管代谢结局相关，并进一步评估HIV暴露是否影响这些关联。这些分析使用了与Bengtson等人相同的数据集，该研究评估了HIV暴露状态是否与5-8岁儿童的心血管代谢结局相关，但未检查这些结局与母体血脂谱之间的关联。因此，基线特征和比较已经发表，本研究仅关注新的分析。
我们使用多变量线性回归评估感兴趣的关联，针对连续结局估计具有95%置信区间的β系数。对于分类暴露的模型，β系数代表参照组和指数组之间的平均差异。然后，我们按HIV暴露状态进行分层分析以研究这些关联。还检查了母亲HIV治疗因素（ART开始时间、母亲病毒载量和ART方案类型）与儿童血脂的关联。根据先前的文献，我们预先选择了协变量来控制与暴露和/或结局变量相关的重要母亲/妊娠相关和子代相关因素。协变量包括妊娠期和产后期的母亲因素：分娩时母亲年龄、入组时妊娠体重指数（BMI；kg/m2 ）、基于超声的妊娠中期入组时的孕龄、纯母乳喂养持续时间（月）。儿童层面的协变量包括性别、心血管代谢访视时的年龄、以及心血管代谢访视时的BMIZ评分（使用WHO儿童生长标准定义）。未将出生体重作为协变量，因为我们假设该变量可能位于母体脂质代谢与子代心血管代谢结局之间的因果路径上。未调整的分析见补充表1和2。所有数据均使用Stata 17进行分析。
结果
母亲特征
我们纳入了260名儿童（CHEU N = 100，HU N = 160）及其母亲。在DCHS中，感染HIV的孕妇更可能经历贫困，社会经济地位（SES）较低，食物不安全，并且入组时年龄比HIV阴性者大。总体而言，感染HIV的孕妇在妊娠期间HIV控制良好，100%接受ART（孕前开始ART者占44.79%，妊娠期间开始者占55.21%），82.26%病毒载量得到抑制。约83.33%的感染HIV孕妇接受基于替诺福韦酯、恩曲他滨和依非韦伦的一线三联疗法，其余妇女接受基于齐多夫定或蛋白酶抑制剂的方案。感染和未感染HIV的孕妇均具有高比例的胰岛素抵抗（HOMA-IR > 2.5，分别为12.84%和16.89%）和肥胖（BMI > 30，分别为45.36%和41.29%）。
母体血脂与儿童血脂
研究发现母体TC与儿童TC和LDL之间存在关联（表1）[TC；β = 0.19, 95% CI 0.09–0.30] 和 [LDL；β = 0.21, 95% CI 0.12–0.31]。当按HIV暴露状态分层时，母体TC与儿童TC的关系在CHEU中比在HU儿童中更强[CHEU β = 0.29, 95% CI 0.13–0.45 对比 HU β = 0.13, 95% CI -0.01 至 0.27]。母体TC与儿童LDL的关联在CHEU中也更强[CHEU β = 0.26, 95% CI 0.13–0.40 对比 HU β = 0.18, 95% CI 0.05–0.30]（表1）。
母体LDL与儿童TC和LDL表现出类似的关联。母体LDL与儿童TC和LDL总体呈正相关[TC β = 0.17, 95% CI 0.05–0.29] 和 [LDL β = 0.24, 95% CI 0.13–0.34]。分层后，母体LDL与子代TC的关系在CHEU中更强[CHEU β = 0.28, 95% CI 0.08–0.49 对比 HU；β = 0.13, 95% CI -0.02 至 0.28]，而母体LDL与儿童LDL的关系在CHEU和HU儿童中均保持显著；[CHEU β = 0.31, 95% CI 0.13–0.48；HU β = 0.21, 95% CI 0.08–0.34]。母体LDL与儿童HDL水平呈负相关，分层后该关联仅在HU儿童中观察到。
母体HDL与儿童HDL水平相关[β = 0.13, 95% CI 0.03–0.23]；分层后，该关联仅在HU儿童中得到证实[HU；β = 0.21, 95% CI 0.08–0.34]。母体TC和HDL也显示仅与CHEU的甘油三酯水平相关（表1）。未发现母体TG与儿童TG水平之间存在有意义的关联，无论是在总体队列中还是按HIV暴露状态分层后。
母体血脂与儿童心血管代谢结局
未发现母体血脂与儿童HbA1c 、C肽或HOMA-IR之间存在显著关联（表2），除了在CHEU中母体LDL与HbA1c 呈正相关，以及母体TG与HbA1c 呈负相关，且在CHEU中的关联比在HU儿童中更强。母体血脂对儿童血压、全身脂肪百分比和躯干脂肪百分比的影响很小。在CHEU队列中，母体TG与儿童体脂百分比和躯干脂肪百分比均呈负相关（表2）。
母亲HIV治疗因素
ART开始时间（孕前与妊娠期间）、母亲病毒载量（可检测与不可检测 [<40 copies/ml]）以及ART方案类型（基于依非韦伦的方案与其他方案）与儿童血脂谱之间未发现显著关联（补充表3，
https://links.lww.com/QAD/D696 ）。
讨论
在我们对5-8岁儿童的研究中，发现母亲妊娠期TC、LDL和HDL血脂谱与儿童相应的血脂水平相关。这些发现与先前在普通人群中的文献一致，表明母亲妊娠期胆固醇水平与子代4-8岁时的测量值相关，独立于母亲BMI和饮食，并且对子代血压或血糖控制的影响很小。此外，我们的研究发现，仅在CHEU中，母体TG与儿童全身和躯干体脂百分比存在显著的负相关，这与来自高收入国家普通人群的文献（发现母亲妊娠期TG与子代体重呈正相关）形成对比。
我们的研究结果表明，HIV暴露状态可能修饰母-子血脂关联。CHEU儿童表现出更强的母体与子代TC/LDL水平正相关关系，而HU儿童则表现出更强的母-子HDL关联。尽管儿童中血脂异常的总体患病率较低，并且在多变量分析中差异未达到统计学显著性，但CHEU表现出更高比例的有问题的血脂谱。在早期生命中检测到的这些细微代谢改变可能潜在地影响长期心血管轨迹，特别是对于那些母亲经历次优妊娠期血脂谱的CHEU。
越来越多的证据表明，宫内环境可能使个体在以后的生活中易患疾病，包括血脂异常。母体脂质代谢对胎儿发育至关重要，胎儿在妊娠早期利用母体胆固醇，然后才发展出独立的合成能力。母体妊娠期血脂可能诱导表观遗传代谢编程，正如Wijnands等人所证明的，他们发现婴儿总胆固醇和HDL水平与早期胎儿发育期间的表观遗传变化相关，这些变化可能影响未来的心血管健康。基于这些文献，我们的研究考虑了宫内暴露于HIV和ART的附加影响，并表明CHEU对血脂异常和潜在长期心血管后果的易感性增强。
研究表明，HIV/ART暴露但未感染的婴儿显示出脐带血中免疫激活增强、线粒体功能障碍和脂质调节异常，这是由于活性氧（ROS）和氧化应激增加所致。这导致LDL氧化、脂质释放到循环中增加，并形成促动脉粥样硬化环境。氧化应激通过表观遗传途径影响胎儿编程，证据是胎盘绒毛血管增多。宫内暴露于HIV和抗逆转录病毒药物会产生线粒体功能障碍和ROS升高。本研究中使用的一些HIV感染母亲服用的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）可能导致胎儿线粒体毒性。本研究中大多数HIV感染母亲接受了基于依非韦伦的方案（83%），该方案已知具有导致血脂异常的作用，并且母亲病毒抑制与较高的母体总胆固醇相关。尽管如此，未观察到母亲HIV治疗因素（ART时机、病毒抑制和方案类型）与儿童血脂谱之间存在显著关联，可能受限于样本量小。尽管两个队列中母亲肥胖率都很高，但我们观察到HEU组中母-子胆固醇关联更强。
本研究有几个局限性需要注意。样本量小和儿童年龄小可能限制了我们的统计效力，无法在分层分析中检测到关联，以及母体妊娠期血脂与儿童血糖控制、血压或体脂百分比之间的潜在关联，以及母亲特定HIV治疗因素对儿童脂质代谢的影响。另一个局限性是母亲妊娠期血脂样本是非空腹的，然而，有证据表明，除TG外，空腹和非空腹样本之间的胆固醇指标差异在统计学上不显著，这限制了担忧。最后，鉴于进行了多次统计检验，我们的研究结果应谨慎解读。考虑到这项工作的探索性质，我们选择不对多重比较进行校正。
结论
我们的研究为不断增长的文献做出了贡献，即母体妊娠期血脂谱与儿童脂质代谢相关，并且这种关系可能因宫内HIV暴露而异。这些发现表明，在妊娠期间监测和优化母体血脂谱的重要性，特别是在母亲HIV感染的背景下，因为它们可能对其子女未来的心血管代谢健康产生影响。需要进一步研究，采用更大的样本量和在年龄较大的儿童中进行，以探讨在母亲HIV感染背景下，母体脂质代谢与儿童脂质代谢结局之间关联的潜在机制。
致谢
资金由布朗大学全球健康倡议的Framework in Global Health Grant、全球健康倡议、RO1、OVPR grant提供；DCHS的资金来自比尔及梅琳达·盖茨基金会（OPP1017641; OPP1017579; R01 number: R01HD108048）；H.J.Z.得到南非医学研究理事会（SA-MRC）的支持。我们感谢参与研究的母亲及其子女，以及研究工作人员、Paarl医院和诊所的西开普省政府卫生部门的临床和行政人员对研究的支持。
利益冲突
无利益冲突。
