《Frontiers in Endocrinology》：The multifaceted role of AIF-1 in metabolic dysregulation: bridging inflammation, insulin resistance, and obesity
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本综述系统阐述了同种异体移植物炎症因子-1（AIF-1）在代谢紊乱中的核心作用，重点聚焦其通过调控巨噬细胞炎症、脂肪细胞功能障碍和胰岛素信号通路（如PI3K/Akt、JNK/NF-κB），从而桥接肥胖、胰岛素抵抗（IR）及相关疾病（如2型糖尿病）的分子机制，为靶向AIF-1及其类似物AIF1L的治疗策略提供了新的见解。
1 引言
同种异体移植物炎症因子-1（AIF-1）是一种由活化的单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞分泌的细胞因子，已成为跨越肾脏疾病、类风湿性关节炎、癌症、心血管疾病、神经系统病变和移植相关疾病等多种病理过程的关键调节因子。基于人群的研究发现AIF-1基因座附近的序列变异与肥胖相关，尽管AIF-1潜在的病理生理学参与尚未得到充分研究。理解其分子特征、受体相互作用和信号通路对于阐明其生物学功能至关重要。本综述全面审视了AIF-1在炎症和代谢发病机制中的参与，特别关注肥胖和炎症。AIF-1对免疫细胞、胰岛素信号和脂肪细胞发挥多效性作用。AIF-1水平升高与炎症性脂肪细胞和肥胖相关，而AIF-1减少则通过调节单胺氧化酶A（MAOA）和减少瘦素/抵抗素的生产来促进体重减轻。解读AIF-1在炎症和代谢疾病中的复杂作用，为治疗开发提供了关键见解。
2 方法论
支持本综述的文献检索采用了针对性的生物医学数据库探索，包括PubMed、Web of Science和Scopus。检索策略结合了受控词汇表术语和自由文本关键词。纳入标准包括研究结果涉及体重、AIF-1水平、脂肪组织或炎症反应，研究对象为动物或人类，以及与AIF-1相关的综述。排除标准包括个人经验总结、仅以图表形式展示的研究以及不符合纳入标准的研究。
3 免疫功能：巨噬细胞
AIF-1在免疫反应和炎症病理学中扮演重要角色。免疫组织化学研究表明，AIF-1存在于除肺泡巨噬细胞和精子细胞外的所有巨噬细胞亚群中。就其在巨噬细胞中的作用而言，AIF-1被指出对细胞存活和促炎活性至关重要。体外研究表明，AIF-1水平增加促进了巨噬细胞迁移，而下调AIF-1则减少了一氧化氮（NO）的产生并导致巨噬细胞凋亡。在已发表的论文中，巨噬细胞系（RAW 264.7）中过表达AIF-1产生了大量炎症因子，如白细胞介素（IL）-6和IL-10。此外，抑制AIF-1的表达导致Akt和MAPK信号通路的迁移、增殖和信号转导减少。
4 脂肪组织功能：脂肪细胞
AIF-1通过炎症和代谢调节轴与脂肪细胞进行多方面的交互作用。新出现的证据表明TLR4/MD2复合物是脂肪细胞中AIF-1的主要受体，其结合启动了驱动炎症反应的NF-κB和JNK信号级联。这种受体介导的激活在巨噬细胞来源的AIF-1和脂肪细胞功能障碍之间建立了一个前馈循环。
4.1 脂肪细胞中的炎症交互作用
肥胖诱导的脂肪炎症触发巨噬细胞AIF-1的过量产生，后者通过旁分泌信号增强脂肪细胞的TLR4激活。这种相互作用刺激IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的分泌，同时抑制脂联素，创造了一个自我维持的炎症环境。关键的是，AIF-1敲低模型证明了巨噬细胞浸润的减少以及瘦素/抵抗素产生的减少，这从机制上将AIF-1与脂肪因子失调联系起来。
4.2 脂肪因子分泌调节
AIF-1通过TLR4依赖性信号直接重编程脂肪因子分泌谱。用重组AIF-1（100 ng/mL）刺激脂肪细胞会提升TNF-α和IL-6的分泌，同时抑制脂联素的生产。这种双向调节机制上涉及JNK/STAT3双通路激活：磷酸化分析显示，在AIF-1暴露后，STAT3（Y705）和JNK（T183/Y185）的磷酸化水平增加。由此产生的促炎转变（TNF-α/脂联素比率增加）建立了一个自我强化的代谢-炎症循环，该循环使胰岛素抵抗持续存在。关键的是，AIF-1诱导的脂肪因子失调表现出剂量依赖性（EC50= 38 nM），并与GLUT4转运受损相关，直接将炎症信号与代谢功能障碍联系起来。
5 与炎症细胞因子的潜在相互作用
AIF-1是一种诱导炎症反应和巨噬细胞迁移的蛋白质。先前的研究表明，AIF-1促进小鼠巨噬细胞中炎症细胞因子的释放。AIF-1通过PKC/NF-κB通路促进血管平滑肌细胞去分化为巨噬细胞样状态，增强炎症细胞因子TNF-α和IL-6的产生。此外，AIF-1缺失的雌性小鼠显示出促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）的表达增加，进而加剧了心脏炎症。然而，在糖尿病小鼠模型中，AIF-1的调节诱导了炎症细胞因子TNF-α和IL-6的释放。结果差异可能是由于研究对象不同所致。
脂联素是一种脂肪细胞分泌的多肽，在抑制代谢紊乱中起关键作用。与脂联素相反，抵抗素的水平在IR个体中增加。同时，研究表明AIF-1可能通过激活NF-κB通路和抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）水平，增加了抵抗素的生产，同时减少了3T3L1脂肪细胞的脂联素分泌。
6 代谢疾病：肥胖
一些研究表明AIF-1与不同受试者的代谢状况相关。首先，血清AIF-1水平与日本人的腰围相关。其次，AIF-1基因位点附近的序列变异与希腊人的成人肥胖相关。第三，最近的一项研究表明，AIF-1由肥胖女性白色脂肪组织中的巨噬细胞分泌。此外，体内研究报告称，AIF-1的缺失限制了高脂饮食（HFD）诱导的肥胖和糖尿病。再者，AIF1L在某些情况下加速了HFD诱导的肥胖。然而，一项研究表明，AIF1L的缺失并不影响HFD诱导的体重增加或恢复葡萄糖敏感性。结果差异的原因可能如下：不同的遗传背景和实验模型；以及小鼠饮食方案或代谢应激背景的差异。
尽管有证据表明AIF-1与肥胖有关，但其具体机制仍不清楚。现有文献指出AIF-1与肥胖之间的关系集中在炎症介导上——这是肥胖相关代谢功能障碍的一个标志。作为局部和全身性胰岛素抵抗的关键驱动因素，炎症受到AIF-1的深刻调节，AIF-1主要由脂肪组织巨噬细胞分泌。从机制上讲，AIF-1调节巨噬细胞的儿茶酚胺活性以抑制能量消耗，同时增强储存能力，从而促进肥胖。在肥胖进展过程中，脂肪驻留的巨噬细胞经历从抗炎到促炎表型的功能极化，驱动组织浸润和炎症加剧。这种表型转变与巨噬细胞来源的促炎介质的产生相关，其中AIF-1成为一个关键的分子协调者。
临床证据表明，肥胖个体，尤其是在脂肪库内，AIF-1表达升高。这种上调可能源于肥胖相关的慢性炎症，AIF-1水平升高与肥胖易感性增加相关。重要的是，研究表明，AIF-1水平降低会抑制脂肪细胞分化，并减少瘦素和抵抗素等脂肪因子的分泌，这些脂肪因子是肥胖中代谢功能障碍的关键介质。这些发现共同支持了AIF-1可能是肥胖中脂肪细胞功能和炎症信号关键调节因子的观点。
6.1 脂肪细胞
新出现的证据表明，AIF-1通过复杂的巨噬细胞-脂肪细胞串扰介导脂肪功能的旁分泌调节。这种细胞相互作用深刻地破坏了代谢协调，直接助长了肥胖相关的病理级联反应。研究表明，AIF-1通过上调NOX4增加活性氧（ROS）的产生，从而刺激脂肪细胞中ROS的产生，加剧代谢功能障碍。此外，急性AIF-1暴露（48小时）矛盾地增强了分化中脂肪细胞的脂滴形成，而慢性暴露（28天）则通过抑制PPARγ降低了脂解能力。这种时间上的二分法反映了临床观察结果，即肥胖患者中AIF-1的过表达与异位脂质沉积增加、胰岛素信号保真度受损以及心血管风险标志物升高相关。从机制上联系这些效应，AIF-1激活了重编程脂质代谢的mTORC1-SREBP1级联（磷酸化增加），同时抑制AMPKα（Thr172）磷酸化。除了其炎症介导作用外，AIF-1作为一个多功能枢纽出现，整合了驱动肥胖发生及其代谢后遗症的分子网络，将其定位为脂肪病发病机制中的关键节点。
6.2 炎症
脂肪组织巨噬细胞是促炎分子（如TNF-α和IL-6）的主要来源。AIF-1在脂肪微环境中作为关键的促炎效应器运作，协调巨噬细胞的激活/招募和免疫细胞浸润，从而建立慢性炎症和胰岛素抵抗的病理反馈循环。这种自我延续的级联反应使组织损伤持续存在，同时破坏全身代谢稳态。临床上，肥胖中AIF-1表达升高与有害的代谢表现相关——包括明显的胰岛素抵抗和血脂异常——这些表现相互放大炎症信号，加速肥胖进程和并发症发展。
6.3 胰岛素信号中断
AIF-1在代谢调节中的新兴作用在肥胖相关病理中尤为明显，其中慢性脂肪组织炎症是连接AIF-1失调与胰岛素抵抗发展的关键纽带。AIF-1通过多层机制损害胰岛素敏感性。体外研究表明，AIF-1通过使胰岛素受体底物1（IRS-1）的Ser307位点磷酸化来破坏3T3-L1脂肪细胞中的胰岛素信号，损害胰岛素受体底物功能，通过抑制PI3K/Akt通路下调葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转运，并诱导细胞因子信号抑制物3（SOCS3）的表达，从而阻断胰岛素受体酪氨酸激酶活性。此外，AIF-1可能通过抑制Akt通路，借助PP2A激活降低Akt308磷酸化来破坏胰岛素信号。此外，AIF-1通过上调炎症因子（TNF-α、IL-6和抵抗素）的释放和下调胰岛素敏感因子（脂联素）的分泌来损害胰岛素信号。而且，AIF-1敲除模型显示出改善的胰岛素敏感性（HOMA-IR降低）、增强的葡萄糖耐量（AUC减少）和减少的脂肪组织巨噬细胞浸润。此外，临床研究阐明，1型糖尿病患者表现出改变的AIF-1介导的免疫调节，伴有胰腺胰岛T细胞群减少，AIF-1沉默个体中干扰素γ（IFN-γ）/T-bet轴下调，以及CD25+Foxp3+CD4+调节性T细胞（Treg）的代偿性扩增。这些协调效应确立了AIF-1作为脂肪细胞胰岛素抵抗的主要调节因子，临床前研究表明抑制AIF-1可恢复正常的胰岛素反应。AIF-1/胰岛素抵抗轴在物种间的保守性（从体外模型到人类病理生理学）强调了其作为治疗靶点的潜力。
7 治疗潜力与转化挑战
抑制AIF-1为对抗肥胖及其代谢并发症提供了一种引人注目的治疗策略。临床前研究表明，AIF-1缺陷通过提高脂肪组织中的局部儿茶酚胺水平，减少巨噬细胞中降解酶MAOA的表达，从而保护小鼠免受饮食诱导的肥胖。这增强了去甲肾上腺素能信号，刺激能量消耗，并促进产热表型。同时，AIF-1驱动脂肪组织炎症并直接损害脂肪细胞中的胰岛素信号。人类遗传研究和脂肪组织样本分析一致地将AIF-1表达升高与肥胖和胰岛素抵抗联系起来，表明其具有保守的生物学相关性。
然而，将这一有前景的靶点转化为安全有效的疗法充满了重大挑战，而这些挑战又因有限的人类临床证据而变得更加复杂。严重脱靶效应的主要风险源于AIF-1并非脂肪特异性；它是全身免疫细胞中的关键功能蛋白，并在脑小胶质细胞中发挥关键作用。因此，全身性抑制可能会破坏中枢神经系统功能并损害先天免疫。此外，AIF-1调节MAOA表达的精确分子通路仍不清楚，潜在的性别特异性反应增加了复杂性。缺乏临床试验数据使得难以预测对人类的有效性、最佳剂量或长期安全性。克服这些障碍不仅需要开发高度靶向的递送系统以将治疗作用限制在相关的脂肪组织巨噬细胞中，还需要对临床研究进行大量投资，以弥合有前景的机制生物学与经过验证的人类治疗应用之间的差距。
8 结论
总之，AIF-1已成为连接炎症和代谢的关键且多方面的调节因子，为肥胖的管理提供了一个新颖且引人注目的靶点。AIF-1的病理生理学可能包括以下方面：代谢失调：通过巨噬细胞协调脂肪组织炎症；胰岛素信号干扰：损害脂肪细胞中的GLUT4转运和Akt磷酸化，导致胰岛素信号受损；炎症激活：刺激巨噬细胞中炎症细胞因子的释放，导致饮食诱导的肥胖。
然而，将这些机制见解转化为临床应用面临挑战。群体遗传学和人类脂肪组织分析将AIF-1与肥胖紧密关联，但验证其作为诊断生物标志物或直接成药靶点的可靠临床数据仍然是一个关键空白。主要的转化挑战在于精确靶向AIF-1的致病作用而不产生脱靶效应，考虑到其在一般免疫中的作用。未来的策略可能涉及开发组织选择性递送系统或利用其旁系同源物AIF1L的细微生物学。此外，对于转化潜力，我们建议将干扰AIF-1对基因表达的影响作为减轻肥胖的有效方法。
