《Frontiers in Immunology》：Osteoclasts affect the anti-cancer activity of NK cells
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本综述揭示了破骨细胞（OCs）在非小细胞肺癌（NSCLC）骨转移微环境中的免疫调节新作用。研究发现，IL-15刺激的自然杀伤细胞（NK cells）虽能抑制破骨细胞活性，但其抗肿瘤功能却被破骨细胞通过下调活化受体（如DNAM-1、NKp44）、上调抑制性受体（如TIGIT、TIM-3）所削弱，导致CD56dimCD16+NK细胞功能耗竭，CD107a表达受抑，从而无法有效清除肺癌干细胞（CSCs）。靶向TIGIT通路可部分恢复NK细胞活性，为干预NSCLC骨转移提供了新思路。
引言
非小细胞肺癌（NSCLC）骨转移是常见的致命并发症，其发生发展与癌症干细胞（CSCs）、破骨细胞（OCs）及免疫细胞的相互作用密切相关。本研究旨在探讨OCs、IL-15刺激的NK细胞与NSCLC CSCs（A549s）之间的相互作用，明确NK细胞是否能干扰OCs与CSCs间的促转移对话。
材料与方法
通过体外共培养自体OCs、NK细胞及富含CSCs的A549细胞球（A549s），在塑料表面和骨切片上评估OCs活性（抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）活性及骨吸收面积）。利用流式细胞术分析NK细胞受体/配体表达及脱颗粒活性（CD107a）。
结果
OCs与NK细胞、A549s的相互作用抑制OCs活性
与NK细胞共培养时，多核/TRAP+OCs数量及TRAP活性均显著降低（p < 0.05；p < 0.01）。实时监测显示OCs凋亡增加（Annexin V表达升高，p < 0.01）。骨切片实验进一步证实NK细胞可抑制OCs骨吸收功能（p < 0.05），但意外促进A549s在骨表面黏附增殖。
OCs负向调控NK细胞表型与功能
共培养后，NK细胞中细胞毒性亚群CD56+CD16+比例显著增加（p < 0.05；p < 0.01），但活化受体DNAM-1（p < 0.01）和NKp44（p < 0.05）表达下调，抑制性受体TIGIT（p < 0.05）和TIM-3（p < 0.05；p < 0.01）表达上调。OCs还通过下调配体NID-1（p < 0.05）和B7H6（*p < 0.01）进一步削弱NK细胞活化信号。
OCs通过TIGIT通路抑制NK细胞脱颗粒活性
NK细胞对A549s的脱颗粒反应（CD107a表达）在OCs存在时显著减弱（p < 0.05）。抗TIGIT抗体处理可部分恢复NK细胞脱颗粒活性（p < 0.05；**p < 0.01）并增强对OCs的杀伤，表明TIGIT是OCs介导NK细胞功能耗竭的关键通路。
OCs保护CSCs免受NK细胞杀伤
CD133+/CXCR4+转移起始细胞在NK细胞单独作用下减少（**p < 0.01），但在OCs存在时未被显著清除，提示OCs营造的免疫抑制微环境助长了CSCs的免疫逃逸。
讨论
本研究首次揭示OCs通过TIGIT/DNAM-1轴失衡诱导NK细胞功能耗竭，削弱其对抗NSCLC CSCs的能力，反而间接促进肿瘤细胞在骨微环境中的定植。靶向TIGIT可能逆转OCs相关的免疫抑制，为NSCLC骨转移的免疫治疗提供新策略。
