《Frontiers in Oncology》：Stool-based SDC2/SFRP2/TFPI2 methylation assay for colorectal neoplasia screening: a multicenter, case-control study
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本综述通过多中心病例对照研究，验证了粪便SDC2/SFRP2/TFPI2基因甲基化三联检测对结直肠癌（CRC）和进展期腺瘤（AA）的诊断效能。研究表明，该检测对CRC的灵敏度达94.13%，对AA为59.76%，特异性为94.74%，其曲线下面积（AUC）显著优于粪便隐血试验（FOBT）和癌胚抗原（CEA）。该无创方法具有高敏感性与特异性，且与病灶位置、分化程度等临床病理特征相关，为结直肠肿瘤的早期筛查提供了重要工具。
引言
结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，2022年新发病例约193万，死亡病例超过90万。其发生多遵循“腺瘤-癌”序列，从癌前病变进展为恶性肿瘤通常需要5-10年甚至更长。早期发现并切除癌前病变可有效阻断病程，提高患者生存率。结肠镜检查虽是金标准，但其侵入性、复杂性和成本限制了普及率。非侵入性替代方法如粪便免疫化学检验（FIT）和血清癌胚抗原（CEA）检测在敏感性和特异性方面存在局限。因此，开发高灵敏度、高特异性的无创筛查方法至关重要。DNA甲基化作为早期表观遗传修饰，在结直肠癌发生发展中起关键作用。本研究旨在评估SDC2、SFRP2和TFPI2三个基因甲基化联合检测在结直肠肿瘤筛查中的诊断价值。
材料与方法
本研究为一项多中心病例对照研究，在天津医科大学总医院、山西省肿瘤医院、温州市中心医院和湖北省肿瘤医院四家机构开展。共纳入986名参与者，分为结直肠癌组（409例）、进展期腺瘤组（82例）、非进展期腺瘤组（184例）、其他恶性肿瘤组（140例）和健康对照组（171例）。所有参与者提供粪便样本，通过定量荧光聚合酶链反应（PCR）检测SDC2、SFRP2和TFPI2的甲基化水平。同时，在110例结直肠癌患者和100例健康对照中比较了粪便隐血试验（FOBT）和血清CEA的诊断效能。采用逻辑回归模型和受试者工作特征（ROC）曲线评估检测性能。
结果
甲基化水平分析
TCGA数据分析显示，结直肠癌组织中SDC2、SFRP2和TFPI2的甲基化水平显著高于正常组织（P < 0.001），而内参基因ACTB无差异。粪便样本中，结直肠癌和进展期腺瘤组的三个基因甲基化水平显著高于其他组别（P < 0.001），其中TFPI2的甲基化水平最高。
诊断效能
SDC2/SFRP2/TFPI2三联检测对结直肠癌的灵敏度为94.13%，特异性为94.74%；对进展期腺瘤的灵敏度为59.76%。ROC曲线分析显示，该检测对结直肠癌的曲线下面积（AUC）为0.9343，对进展期腺瘤为0.7729。在亚组分析中，三联检测对远端结直肠癌、溃疡型病变、浸润较深的肿瘤（T3-T4期）、平坦型进展期腺瘤及高级别不典型增生病变的检测灵敏度更高（P < 0.05）。
与传统方法比较
与FOBT（灵敏度73.65%，特异性77.00%）和CEA（灵敏度较低，尤其在I期结直肠癌中为0%）相比，粪便DNA检测显著优于传统方法。三联检测与FOBT和CEA联合使用时，AUC进一步提升至0.9725，显示出最佳的诊断效能。
讨论
本研究开发的SDC2/SFRP2/TFPI2甲基化三联检测在结直肠肿瘤筛查中表现出高敏感性和特异性，优于现有多种甲基化检测组合。其优势在于SDC2对结直肠癌的特异性高（在非结直肠消化系统癌症中无假阳性），而SFRP2和TFPI2虽在部分胃肠道癌中有交叉反应，但三者互补可覆盖更广的病变谱系。该检测对进展期腺瘤的灵敏度尚有提升空间，可能与腺瘤甲基化异质性较高有关。此外，检测性能与病变位置、分化程度等临床特征相关，提示其潜在应用价值不仅限于筛查，还可用于风险分层和预后评估。
结论
SDC2/SFRP2/TFPI2粪便甲基化三联检测是一种高效、无创的结直肠肿瘤筛查方法，其诊断效能显著优于FOBT和CEA。结合传统检测方法可进一步提高检测灵敏度，为结直肠癌的早期诊断和防治提供了重要工具。未来需通过更大规模研究验证其临床应用价值，并优化检测流程以提升成本效益和人群依从性。
