肌萎缩侧索硬化中细胞死亡通路的全景图谱：从文献计量学到生物信息学的整合机制与靶点发现

《Frontiers in Aging Neuroscience》：From knowledge landscapes to network mechanisms: charting regulated cell death pathways in ALS

本篇综述通过整合文献计量学与生物信息学分析，系统描绘了肌萎缩侧索硬化（ALS）与调控性细胞死亡（RCD）通路的研究版图，揭示了铁死亡（ferroptosis）、细胞焦亡（pyroptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）等新型死亡程序在ALS中的协同作用，并鉴定出TP53、AKT1、STAT3等核心靶点及FoxO、HIF-1等关键通路，为ALS的机制研究和靶向治疗提供了多维视角。

　　

引言

细胞死亡是维持组织稳态和应激适应的核心生物学过程。近年来，调控性细胞死亡（RCD）的概念不断扩展，除经典的凋亡（apoptosis）外，铁死亡、细胞焦亡、坏死性凋亡等新型死亡模式被陆续揭示，形成了复杂的RCD网络。肌萎缩侧索硬化（ALS）作为一种致命的神经退行性疾病，以运动神经元进行性丧失为特征，其病理机制与多种RCD程序密切相关。本研究通过文献计量学与生物信息学整合分析，旨在系统解析ALS与RCD的交互网络，识别关键靶点与通路。

材料与方法

研究检索了Web of Science、PubMed和Scopus数据库中2005–2024年的相关文献，通过CiteSpace、VOSviewer和bibliometrix工具分析出版趋势、合作网络、共被引结构及关键词演变。同时，通过生物信息学方法整合ALS相关基因与凋亡、铁死亡、细胞焦亡基因集，构建蛋白质相互作用（PPI）网络，识别核心模块与枢纽基因，并进行GO/KEGG富集分析。

结果

文献计量学分析

全球ALS与细胞死亡领域的研究产出持续增长，2015年后显著加速。美国在该领域占据主导地位，中国、意大利、英国等国家贡献突出。关键词演变显示，研究焦点从“氧化应激/凋亡”转向多通路RCD，铁死亡、细胞焦亡、坏死性凋亡及自噬/线粒体自噬（mitophagy）成为近期研究热点。

生物信息学分析

ALS与RCD基因集存在显著重叠，PPI网络分析识别出TP53、AKT1、STAT3、MYC、RELA、EP300、CREBBP、JUN、HSP90AA1和MAPK3等枢纽基因。富集分析提示这些基因显著富集于FoxO、HIF-1信号通路，以及脂质代谢、氧化应激应答、自噬调控等生物学过程。

讨论

细胞死亡通路在ALS中的机制整合

铁死亡与自噬失调：ALS运动神经元的脆弱性与铁代谢紊乱、脂质过氧化密切相关。转铁蛋白受体（TFRC）介导的铁摄取和核受体共激活因子4（NCOA4）驱动的铁蛋白自噬（ferritinophagy）导致细胞内游离铁（Fe²⁺）累积，通过芬顿反应催化脂质过氧化。ACSL4和LPCAT3等酶促进行多不饱和脂肪酸（PUFA）掺入膜磷脂，加剧脂质过氧化损伤。System x^c–谷胱甘肽（GSH）–GPX4抗氧化轴功能受损进一步放大铁死亡敏感性。自噬通路在ALS中呈现双刃剑作用：基础自噬维持神经元稳态，但过度激活的铁蛋白自噬、脂自噬（lipophagy）和线粒体自噬障碍会加剧铁死亡。

细胞焦亡与神经炎症：小胶质细胞和星形胶质细胞中NLRP3炎症小体激活是ALS神经炎症的核心环节。突变SOD1聚集体和损伤相关分子模式（DAMPs）通过Toll样受体（TLR）和NF-κB信号触发炎症小体组装，活化的caspase-1切割Gasdermin D（GSDMD）形成膜孔，导致IL-1β/IL-18释放和细胞焦亡。外周Th17细胞浸润及其分泌的IL-17A进一步放大炎症循环，直接损害运动神经元。

坏死性凋亡与DNA损伤：肿瘤坏死因子（TNF）家族分子通过TNFR1激活RIPK1-RIPK3-MLKL通路，驱动坏死性凋亡。同时，氧化性DNA损伤激活ATM-p53-PARP1轴，导致NAD⁺耗竭和能量危机，促使细胞走向parthanatos式死亡。坏死后释放的DAMPs（如HMGB1）激活小胶质细胞，形成炎症扩散的正反馈。

免疫代谢界面与临床异质性

调节性T细胞（Treg）与Th17细胞的平衡影响疾病进展速度。Treg功能受损的ALS患者预后较差，提示外周免疫失调参与中枢病理。此外，ALS患者常伴随额颞叶痴呆（FTD）谱系行为异常，其行为症状可能与皮层超兴奋性及脂质过氧化标志物升高相关，可作为疾病早期生物学指标。

跨疾病机制与AI驱动发现

ALS与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）等神经退行性疾病共享RCD模块（如铁死亡、炎症小体激活、自噬障碍），表明靶向共性通路可能具有广谱治疗潜力。人工智能可通过整合多组学数据构建疾病进展预测模型，实现精准分型与干预。

结论

ALS的发病机制已从“泛神经退行”框架转向以RCD为核心的精确网络模型。铁死亡、细胞焦亡和坏死性凋亡通过代谢-免疫交叉对话共同驱动运动神经元丧失，枢纽基因为干预提供了关键靶点。未来需发展多模式治疗策略，整合代谢调控、抗炎和自噬调节，并利用AI工具实现早期诊断与个体化治疗。

局限性

研究限于英文文献及2005–2024年时间窗口，数据库间索引差异可能引入偏倚。关键词策略或遗漏非常规术语，且文献计量指标受时间与领域规模影响。多机构合作中单位贡献分配可能不均衡。