《Frontiers in Genetics》：Molecular mechanisms underlying the lifespan and healthspan benefits of dietary restriction across species
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本综述系统阐述了膳食限制（DR）通过调控胰岛素/IGF-1信号（IIS）、雷帕霉素机制靶点（mTOR）、AMP活化蛋白激酶（AMPK）及NAD+依赖性sirtuins等保守通路，诱导自噬增强、线粒体重塑、表观遗传重编程等适应性反应，从而跨物种延缓衰老的分子机制。文章强调营养感知、转录整合与组织特异性应答的协同作用，为开发精准营养策略提供理论框架。
膳食限制范式与营养特异性干预
膳食限制（DR）涵盖热量限制（CR）、蛋白质与氨基酸限制、间歇性禁食等多种模式。热量限制通过降低葡萄糖、胰岛素和IGF-1水平，抑制IIS通路；蛋白质限制则特异性降低循环IGF-1并抑制mTORC1活性，其中支链氨基酸（如亮氨酸）和甲硫氨酸等关键氨基酸通过Sestrin2等传感器直接调控mTOR通路。脂质限制通过改善胰岛素敏感性和能量代谢协同增强DR效应。时相性干预如间歇性禁食通过周期性激活AMPK和自噬，模拟慢性DR的代谢益处。
核心营养感知通路与遗传调控枢纽
DR触发的级联反应始于营养可用性变化，进而激活保守信号通路。胰岛素/IGF-1信号作为系统营养传感器，其衰减促使FOXO转录因子入核，启动应激抵抗和修复基因表达。mTORC1作为整合枢纽，接收氨基酸匮乏、能量应激（AMP/ATP比值升高）及胰岛素信号减弱等多维度输入，通过抑制核糖体生物合成、增强自噬协调细胞代谢转向维护。AMPK–sirtuin网络则链接能量与氧化还原状态，AMPK感知AMP/ATP比值上升抑制mTORC1，而NAD+/NADH比值升高激活SIRT1，协同调控PGC-1α、FOXO等转录辅激活因子，优化线粒体功能与应激防御。
转录、表观遗传与细胞效应器
DR通过染色质重塑、增强子动态调整及高阶基因组结构维护，实现表观遗传重编程。关键转录因子如FOXO、ATF4、PGC-1α在营养信号驱动下，主导长寿相关基因簇的协同表达。下游细胞效应包括自噬介导的蛋白质稳态维护、线粒体质量控制的强化（融合/裂变平衡、线粒体自噬）以及炎症网络的系统性抑制。内分泌因子如FGF21在蛋白质限制下介导跨组织通信，肠道微生物组代谢物进一步调节免疫稳态。
组织特异性与系统性健康效益
DR在多器官中引发异质性应答：肝脏增强酮生成和糖异生，肌肉维持线粒体灵活性，脑组织减少神经炎症和淀粉样蛋白沉积，心血管系统降低纤维化风险。这些效应通过FGF21、胰岛素信号变化及微生物-宿主互作进行系统整合，共同促成代谢健康改善、疾病风险下降及健康寿命延伸。
限制因素与背景依赖性
DR效益受遗传背景、性别、干预时机和限制强度显著影响。过度限制可能损害免疫功能、组织修复与生育能力。在短寿命模式生物中DR显著延长寿命，而在灵长类等长寿命物种中更突出体现为健康span提升，凸显其背景依赖性。
未来方向与开放问题
当前研究需明确DR最佳干预窗口，开发模拟DR作用的药物（如mTOR抑制剂），并建立个体化生物标志物体系。整合多组学数据将推动精准营养策略的实现，最终安全转化DR机制至人类健康span延长实践。
