肝细胞生长因子驱动类风湿关节炎滑膜炎症与治疗抵抗的机制及靶向干预研究

《Frontiers in Immunology》：Hepatocyte growth factor as a driver of synovial inflammation and therapeutic resistance in rheumatoid arthritis

本综述系统阐述了肝细胞生长因子（HGF）在类风湿关节炎（RA）治疗抵抗中的核心作用。研究发现HGF通过与其受体c-Met结合，在滑膜成纤维细胞中激活炎症反馈环路，上调IL-6等关键因子，从而驱动疾病进展。动物实验证实c-Met抑制剂savolitinib可有效抑制关节炎发展，为克服难治性RA提供了新策略。

　　

背景

类风湿关节炎（RA）的治疗虽已取得显著进展，但部分患者仍会发展为难治性RA（D2T RA）。既往多组学研究提示，肝细胞生长因子（HGF）可能是预测抗肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂和阿巴西普治疗抵抗的共享生物标志物。本研究旨在深入阐明HGF在RA滑膜炎症和治疗抵抗中的机制性作用。

方法

研究测量了66例RA患者的血浆HGF水平，并利用公开的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据和免疫组化技术评估了滑膜组织中HGF及其受体c-Met的表达。通过批量RNA测序（RNA-seq）、免疫组化和定量PCR（qPCR）分析了HGF对滑膜成纤维细胞的影响。此外，在SKG小鼠关节炎模型中评估了c-Met抑制剂savolitinib的治疗效果。

结果

研究发现，RA患者血浆HGF水平显著升高（p= 0.0003），并与疾病活动度评分28-血沉（DAS28-ESR）呈正相关（r = 0.367, p= 0.002）。单细胞分析和免疫组化显示，HGF主要在单核细胞和成纤维细胞中表达，而c-Met的表达则局限于滑膜成纤维细胞。RNA测序结果表明，HGF刺激能上调滑膜成纤维细胞中的关键炎症标志物，包括白细胞介素-6（IL-6）和HGF自身，从而形成一个炎症放大反馈环路。在体实验中，使用savolitinib抑制HGF-c-Met通路可显著抑制关节炎发展并减轻滑膜炎症。此外，Toll样受体4（TLR4）和TLR5的激活可诱导人单核细胞产生HGF，这可能放大了IL-6介导的炎症反应。

讨论

本研究证实HGF是RA炎症病理生理和治疗抵抗的关键介质。HGF通过作用于滑膜成纤维细胞，驱动以IL-6为核心的炎症放大环路。靶向HGF-c-Met轴（例如使用savolitinib）在动物模型中显示出治疗潜力，为克服D2T RA提供了新的思路。然而，研究的局限性包括样本量相对较小、未纵向监测HGF水平、未深入探讨HGF对不同滑膜成纤维细胞亚群的影响等，其临床疗效仍需进一步研究验证。

+单核细胞产生HGF的影响，以及HGF刺激对单核细胞产生IL-6的影响及savolitinib的抑制作用。">