《Frontiers in Nutrition》：Association of fermented food intake with the prevalence of depressive symptoms and suicidal ideation in men and women stratified by age: the Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2014–2022
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本研究基于韩国国家健康与营养调查（KNHANES）大数据，首次系统揭示发酵食品摄入与抑郁症状（PHQ-9≥10）及自杀意念的负相关关系存在显著性别差异：女性获益主要来自发酵豆制品和蔬菜，而男性关联主要体现在发酵乳制品。特别发现45-64岁女性摄入发酵豆制品与抑郁症状存在显著年龄交互作用，为通过膳食干预预防精神健康问题提供了精准化策略。
1 引言
抑郁症是一种以持续悲伤、快感缺失和日常功能受损为特征的心境障碍。据世界卫生组织统计，全球抑郁症患病率达4.4%，且是导致自杀的主要因素。值得注意的是，在高收入国家，女性患病率是男性的两倍以上，年轻人发病率高于老年人。既往研究表明，抑郁症患者血液中炎症细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平显著升高。动物实验进一步揭示，补充益生菌和后生元可通过调节肠道微生物组，降低IL-1β和TNF-α等炎症因子分泌，并通过血清素和多巴胺通路改善慢性轻度应激诱导的抑郁大鼠的抑郁行为。观察性研究系统综述也发现，抑郁症患者肠道中促炎细菌丰度较高，而产丁酸盐细菌较少，提示抑郁症与肠道菌群存在关联。例如，张等人研究显示，摄入发酵乳可增加中国抑郁伴便秘患者的有益肠道细菌，减少与精神疾病相关的肠道细菌。
多项随机对照试验的荟萃分析证实，补充益生菌、益生元或合生元能改善亚裔和西方人群的轻中度抑郁症状。流行病学研究也表明，根据美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，按食物预期微生物含量分级的活微生物摄入量与美国成年人抑郁风险呈负相关。
在韩国、美国和波兰成年人中，发酵食品摄入量与抑郁风险呈负相关。例如，发酵豆制品摄入与日本孕妇抑郁风险负相关，发酵乳制品摄入与芬兰中老年男性抑郁风险负相关。然而，在日本、沙特阿拉伯和西班牙的女性中，酸奶或奶酪摄入与抑郁风险无显著关联，提示存在性别特异性差异。发酵食品富含乳酸菌，尤其是乳酸杆菌属，已知具有抗抑郁作用。
此外，既往研究报道，有自杀意念或完成自杀的个体，其肠道中与炎症、血清素代谢和肾上腺类固醇激素相关的细菌丰度更高。NHANES数据也显示，膳食活微生物摄入量与美国成年人自杀意念风险负相关。
目前关于发酵食品类型与抑郁及自杀意念风险关联的研究较少，且缺乏性别特异性分析。因此，本研究旨在探讨发酵食品及其不同类型摄入与抑郁症状和自杀意念患病率的有益关联是否存在男女差异，并确定这种关联中与年龄相关的交互作用。
2 材料与方法
2.1 研究人群
韩国国家健康与营养检查调查（KNHANES）采用复杂、分层、多阶段、概率整群抽样设计，获取具有全国代表性的样本，包括健康访谈、健康检查和营养调查三个部分。本研究使用2014、2016、2018、2020和2022年的KNHANES数据，因为这些年份进行了患者健康问卷-9（PHQ-9）评估。KNHANES方案均经韩国疾病控制与预防中心机构审查委员会批准，并获得所有参与者的知情同意。本研究亦经汉阳大学机构审查委员会批准。
在总共37,316名参与者中，排除16,120人，原因包括：年龄<19岁或≥80岁（n=8,505）；无24小时饮食回顾数据（n=3,952）和PHQ-9问题数据（n=2,557）；孕妇（n=106）；极端能量摄入（<500 kcal/天或>4,000 kcal/天）（n=742）；以及基线特征缺失，如体重指数（BMI，n=99）、教育程度（n=9）、家庭收入（n=39）、吸烟状况（n=64）和体力活动（n=47）。最终分析纳入21,196名参与者（8,747名男性和12,449名女性）。排除80岁及以上参与者是因为该年龄段老年人认知障碍和痴呆患病率较高，可能降低自我报告问卷的可靠性。
2.2 抑郁症状和自杀意念的评估
中度抑郁症状定义为PHQ-9得分≥10分，该阈值对检测重度抑郁障碍具有88%的敏感性和88%的特异性。韩版PHQ-9包含精神疾病诊断与统计手册第四版（DSM-IV）的九个项目，每个项目按过去两周内的频率评分（0=完全没有，1=几天，2=超过一半天数，3=几乎每天），总分范围0-27分。
自杀意念使用PHQ-9的第九个项目评估，问题为“在过去两周内，您是否曾有过自己死了会更好，或以某种方式伤害自己的想法？”。若第九项得分≥1，则定义为有自杀意念。
2.3 膳食摄入评估
膳食摄入由训练有素的营养师通过24小时回忆法评估，要求参与者报告前一天消耗的所有食物和饮料。使用标准化食物代码识别和量化发酵食品，并将其分为四类：发酵豆制品、发酵蔬菜、发酵乳制品和发酵海鲜。发酵豆制品包括辣椒酱、大酱、酱油和清曲酱。发酵蔬菜包括泡菜和酱菜。发酵乳制品包括酸奶和奶酪，发酵海鲜包括酱味（发酵的鱼、贝类和鱼卵）。
2.4 混杂变量
通过访谈获取年龄、性别、教育程度、家庭收入、吸烟状况、饮酒、体力活动和就业数据。年龄分为三组：19-44岁（年轻成人）、45-64岁（中年成人）和≥65岁（老年成人）。体力活动使用全球体力活动问卷评估，包括活动类型、强度和时间。根据每周总代谢当量（MET）-分钟数，将参与者分为不活动（0 MET-分钟/周）、中等（1-599 MET-分钟/周）或剧烈（≥600 MET-分钟/周）。体重指数（BMI）根据测量的身高和体重计算。
2.5 统计分析
所有分析均使用抽样权重、分层和聚类变量，以考虑KNHANES的复杂调查设计并获得全国代表性估计值。基线特征以加权平均值（平均标准误）表示连续变量，以数字（加权百分比）表示分类变量。使用独立t检验比较连续变量，使用卡方检验比较分类变量。
在多变量回归模型中，选择p值<0.20的变量作为潜在协变量，如年龄、性别、BMI、教育、家庭收入、吸烟状况、体力活动和失业。在调整潜在协变量后，使用协方差分析评估有无抑郁症状参与者之间发酵食品摄入量的差异。使用多变量逻辑回归分析评估发酵食品摄入量与抑郁症状和自杀意念的关联，将摄入量作为连续变量和三分位数进行处理。此外，使用每个三分位数内发酵食品摄入量的中位数估计趋势p值。按年龄组进行亚组分析和交互作用检验，在调整潜在协变量后使用多变量逻辑回归进行。所有统计分析使用SAS软件进行，p值<0.05认为有统计学意义。
3 结果
3.1 参与者基线特征
在总人群、男性和女性中，有抑郁症状的参与者中19-44岁年龄组比例较高，而45-65岁年龄组比例较低。在教育水平方面，有抑郁症状的参与者中大学及以上毕业生比例较高，而初中及以下和高中毕业生比例较低。有抑郁症状的参与者中，家庭收入为最低和中等偏下的比例较高，而中等偏上和最高的比例较低。与无抑郁症状者相比，有抑郁症状者在总人群、男性和女性中，体力活动不活跃的比例较高，而中等和剧烈体力活动的比例较低。有抑郁症状的参与者中吸烟者和失业者的比例也较高。女性有抑郁症状者BMI较高，总人群中非饮酒者比例较高，总人群和男性中有抑郁症状者能量摄入较低。
3.2 发酵食品摄入与抑郁症状和自杀意念的关联
与无抑郁症状者相比，有抑郁症状者在总人群和女性中摄入的发酵食品和豆制品显著较少，女性摄入的发酵蔬菜较少，男性摄入的发酵乳制品较少。在总人群和女性中，抑郁症状的患病率与发酵食品和豆制品的摄入量呈负相关（无论作为连续变量还是分类变量）。在女性中，抑郁症状患病率与发酵蔬菜摄入量呈负相关。此外，在男性中，抑郁症状患病率与发酵食品摄入量（作为分类变量）和发酵乳制品摄入量（作为连续变量）呈负相关。发酵乳制品和发酵海鲜未进行三分位分析，因为70-80%的参与者未摄入这些食物。
在女性中，自杀意念的患病率与发酵食品和蔬菜的摄入量呈负相关（无论连续还是分类变量）。在总人群和男性中，自杀意念患病率与发酵食品和蔬菜摄入量（作为分类变量）呈负相关；在总人群和女性中，与发酵豆制品摄入量（作为分类变量）呈负相关。
3.3 年龄分层分析
在女性中，发酵豆制品摄入量与抑郁症状患病率之间存在显著的年龄相关交互作用，在45-64岁女性中，较高的三分位数与较低风险相关。在总人群、男性和女性中，发酵食品摄入量与自杀意念之间未发现显著的年龄相关交互作用。
4 讨论
本研究证实，在韩国成年人总人群中，发酵食品、豆制品和蔬菜的摄入量与中度抑郁症状的患病率呈负相关。此外，女性抑郁症状患病率与发酵豆制品和蔬菜摄入量负相关，而男性则与发酵乳制品摄入量负相关。既往研究一致报道，发酵食品（包括发酵乳制品和泡菜）摄入量与韩国成年人抑郁患病率负相关，发酵食品（包括发酵乳制品、泡菜和纳豆）摄入量与美国成年人抑郁患病率负相关。波兰学生的抑郁得分也与发酵食品（包括发酵乳制品、蔬菜和饮料）摄入量负相关。NHANES数据也显示，按食物微生物含量估算的活微生物摄入量与美国成年人抑郁患病率负相关。观察性研究的系统综述报告，抑郁症患者普遍存在肠道微生物失调，其特征是产丁酸盐细菌（如粪杆菌属和柯普菌属）水平较低，而促炎细菌（如埃格特菌属和链球菌属）水平较高。随机对照试验的荟萃分析也发现，补充益生菌、益生元或合生元可显著缓解亚裔和西方人群的抑郁症状。动物实验表明，益生菌和后生元可通过脑肠轴发挥抗抑郁样作用，其机制包括增强肠道微生物组丰度和短链脂肪酸，以及调节血清素通路和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。
此前有研究报道日本女性发酵豆制品摄入与抑郁风险负相关。此外，在中国成年人（包括男性和女性）中，豆制品摄入与抑郁患病率和发病率负相关。研究一致显示豆制品摄入与日本女性抑郁得分和患病率存在有益关联。大豆异黄酮摄入与日本女性抑郁患病率负相关，但与男性无关，支持豆制品作用的性别特异性。染料木黄酮（一种异黄酮化合物）补充可改变肠道微生物组成，减少肠道炎症细胞浸润，减轻HPA轴过度活跃，最终缓解慢性不可预见性轻度应激大鼠的抑郁样行为。此外，异黄酮代谢物通过与人雌激素受体α和β结合发挥类雌激素作用，而雌激素受体β的激活在雌性大鼠中表现出抗抑郁样作用，在雄性大鼠中则无。大豆异黄酮的主要形式糖苷在发酵过程中转化为苷元（如染料木黄酮），后者与雌激素受体的结合力强于糖苷形式，提示发酵大豆的效果可能强于大豆本身。
本研究发现，女性发酵豆制品摄入与抑郁症状患病率存在显著的年龄相关交互作用，在45-64岁女性中呈现负相关。类似地，随机对照试验的荟萃分析报告，补充大豆异黄酮可缓解平均年龄在47至60岁之间的围绝经期女性的抑郁症状。围绝经期女性抑郁患病率高于绝经前女性，表明雌激素水平波动增加了抑郁易感性。围绝经期大脑单胺氧化酶A（MAO-A，一种降解血清素的酶）活性高于绝经前和绝经后，提示围绝经期抑郁风险较高部分归因于MAO-A。雌激素显著降低去势大鼠脑MAO-A活性，而染料木黄酮处理进一步降低了从转染细胞获得的重组人MAO-A的酶活性。
发酵蔬菜摄入量约占所有发酵食品的75%，且在本研究中与较低的抑郁症状患病率显著相关。泡菜是一种富含乳酸杆菌和明串珠菌属的益生菌食品。虽无既往研究直接关注发酵蔬菜摄入，但蔬菜摄入量与所有成年人和女性的抑郁风险负相关，在男性中则不显著。流行病学研究荟萃分析发现，富含蔬菜的膳食纤维摄入与总人群和女性的抑郁风险负相关，与男性无关。膳食纤维（一种已知的益生元）补充可增加有益肠道微生物群，增强粪便短链脂肪酸，并恢复高脂饮食诱导的抑郁雌性小鼠的脑血清素。此外，研究显示，口服富含经蔬菜和益生元补充饮食有益细菌的人粪悬液，可增加雌性无菌小鼠的产丁酸盐和乙酸盐细菌，在雄性中则无。西班牙女性中产短链脂肪酸的菌属（如普雷沃菌属、罗氏菌属和瘤胃球菌属）丰度高于男性，提示蔬菜对女性抑郁的影响可能大于男性。
与本研
