《Frontiers in Behavioral Neuroscience》：Adolescent intermittent ethanol exposure induces sex-specific and time-dependent changes in affective behaviors and metabolomic profiles
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本研究通过青少年间歇性乙醇暴露（AIE）模型，揭示乙醇暴露可引起小鼠情感行为的性别特异性及戒断时间依赖性变化，并伴随血清、粪便和肝脏代谢组谱的显著改变。代谢组学分析显示，男性小鼠在暴露后短期内代谢扰动更为明显，而行为学测试（旷场、明暗、悬尾实验）表明AIE对焦虑样和抑郁样行为的影响具有任务和性别差异性。研究成果为探索早期代谢变化与远期行为易感性关联提供了新视角。
引言
青少年酗酒已成为公共卫生问题，近年女性青少年饮酒率甚至超过男性。临床数据显示，青少年酗酒会提高成年后情感失调风险，但其生物学机制尚不明确。本研究利用青少年间歇性乙醇暴露（AIE）模型，综合评估乙醇暴露对雄性和雌性C57BL/6J小鼠情感行为及多组织代谢组谱的长期影响。
方法
在出生后第28至42天（PND 28-42），小鼠接受间歇性乙醇蒸气吸入（AIE）或空气暴露（AIR）。在短期戒断期（PND 49-53）和长期戒断期（PND 91-95）分别进行行为学测试，包括旷场实验（OFT）、明暗实验（LDT）和悬尾实验（TST）。于PND 43采集血清，行为测试中收集粪便，PND 119取肝脏样本进行核磁共振（NMR）代谢组学分析。成年期（PND 116）还通过翻正反射消失实验评估乙醇敏感性。
结果
行为学方面，AIE仅引起轻微且具有性别与戒断时间依赖性的改变。雄性小鼠在长期戒断后表现出旷场中心区停留时间增加和直立次数增多，暗示焦虑样行为减轻；雌性小鼠则在悬尾实验中表现出更长的不动潜伏期。代谢组学结果显示，血清中异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸等氨基酸在AIE暴露后显著下调，且雄性小鼠的代谢扰动比雌性更明显。短期戒断期粪便代谢物中，胆酸、甘氨胆酸等胆汁酸及相关氨基酸在雄性AIE组发生显著变化，而长期戒断后这些差异减弱。肝脏代谢组在AIE后未见明显分离，但性别差异显著，如糖原、谷氨酸等代谢物水平存在性别特异性变化。翻正反射实验表明，AIE暴露降低了小鼠对乙醇镇静作用的敏感性。
讨论
本研究首次在多时间点、多组织水平系统揭示AIE引起的代谢与行为变化存在性别与时间特异性。血清和粪便中氨基酸与胆汁酸代谢的紊乱提示AIE可能通过肠道-肝脏轴影响全身代谢稳态。行为学改变的性别差异与代谢组学结果相呼应，强调在酒精相关行为与代谢研究中考虑性别因素的重要性。未来可进一步探索早期代谢物变化能否作为预测长期行为易感性的生物标志物。
结论
AIE可引起雄性和雌性小鼠情感行为与代谢组学的性别特异性及戒断时间依赖性改变，其中雄性在代谢层面对AIE反应更敏感。结合多组织代谢组与行为学评估，有助于深入理解青少年酗酒的远期神经行为与代谢后果，为酒精使用障碍的早期干预提供新思路。
