《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Brain-Resident MAIT Cells Infiltrate GL261 Tumors, and Activated MAIT Cell Signatures Are Associated With Improved Outcomes in Glioma
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本研究通过生物信息学分析与动物模型实验，首次系统揭示了脑内定居的黏膜相关恒定T（MAIT）细胞在胶质瘤免疫监视中的保护作用。研究发现，活化态MAIT细胞的基因特征与Ⅲ级胶质瘤患者生存期延长显著相关；在GL261胶质母细胞瘤模型中，MAIT细胞缺陷型Mr1?/?小鼠生存时间缩短。进一步通过流式细胞术证实脑内MAIT细胞以组织定居为主，可浸润肿瘤并产生IL-17与IFN-γ，且系统性抗原佐剂联合注射可特异性扩增脑内MAIT细胞亚群。该研究为探索MAIT细胞作为神经肿瘤免疫治疗新靶点提供了理论依据。
背景与目的
胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的脑肿瘤，中位生存期仅15个月，现有免疫疗法因血脑屏障阻隔及免疫抑制微环境收效甚微。黏膜相关恒定T（MAIT）细胞是一类识别微生物代谢物抗原、依赖MHC-I相关分子MR1的非经典T细胞，其在脑组织中的表型及抗胶质瘤作用尚不明确。本研究旨在通过多组学数据与动物实验揭示MAIT细胞在胶质瘤进展中的功能。
方法
研究整合癌症基因组图谱（TCGA）中胶质瘤患者转录组数据，构建静息与活化态MAIT细胞基因特征谱；利用GL261胶质瘤原位移植模型，对比野生型（WT）与MAIT细胞缺陷型Mr1?/?小鼠的生存差异；通过静脉注射CD45抗体区分循环/定居淋巴细胞，结合流式细胞术分析脑内MAIT细胞表型及细胞因子分泌；采用5-OP-RU抗原联合CpG或IL-23佐剂进行系统性MAIT细胞扩增，评估其对肿瘤浸润淋巴细胞的影响。
结果
活化MAIT细胞特征与胶质瘤预后正相关
TCGA数据分析显示，活化MAIT细胞特征（富含TRAV1-2、RORC、TNFRSF9等基因）在Ⅱ-Ⅲ级胶质瘤中高表达，且与患者生存期延长显著相关（p<0.0001），尤其在Ⅲ级胶质瘤中差异最显著。相反，高MR1表达与预后不良一致，但活化MAIT特征可独立于MR1水平预测良好预后。
MAIT细胞缺失加速GL261模型疾病进展
Mr1?/?小鼠颅内接种GL261细胞后，中位生存时间较WT缩短10%（19天 vs. 21.5天），症状出现时间提前（17天 vs. 18.5天），但肿瘤质量与负荷无显著差异，提示MAIT细胞通过免疫调控而非直接抑制肿瘤生长影响预后。
脑内MAIT细胞以组织定居为主
健康小鼠脑内MAIT细胞占αβ T细胞的1.7%，其中约90%为CD45 IV阴性定居群体，高表达CD103与CD69。类似现象见于自然杀伤T（NKT）细胞与γδ T细胞，凸显脑内非经典T细胞的定居特性。
MAIT细胞浸润肿瘤并驱动局部细胞因子应答
GL261肿瘤中MAIT细胞绝对数量显著高于健康脑组织，且以CD4?CD8?（DN）亚群为主。肿瘤浸润MAIT细胞中RORγt+比例升高，自发分泌IL-17与IFN-γ，分别占肿瘤内IL-17+αβ T细胞的10%与IFN-γ+αβ T细胞的1%。
系统性扩增可定向调控脑内MAIT亚群
CpG+5-OP-RU诱导MAIT1（Tbet+）优势扩增，IL-23+5-OP-RU偏好扩增MAIT17（RORγt+），且扩增后细胞仍以定居表型为主。MAIT1亚群循环倾向高于MAIT17，印证组织定居特性的异质性。
MAIT细胞活化状态影响肿瘤微环境
预扩增MAIT细胞虽未显著改善生存，但IL-23+5-OP-RU处理使肿瘤内MAIT细胞频率升至αβ T细胞的20%，同时伴随IL-17分泌减少与IFN-γ轻度增加，提示肿瘤微环境可能抑制MAIT细胞功能。WT小鼠肿瘤中常规T细胞CD69表达上调依赖于MAIT细胞存在，表明MAIT细胞可能间接调节T细胞活化。
讨论
本研究首次明确脑内定居MAIT细胞在胶质瘤免疫监视中的保护性角色，其活化状态而非单纯浸润数量与患者预后密切关联。尽管GL261模型中介导保护效应的具体机制（如抗原依赖性激活或细胞因子驱动）仍需深入探索，但成功实现的脑内MAIT细胞定向扩增为联合免疫治疗提供了新思路。未来研究需聚焦MAIT细胞与胶质瘤微环境中基质细胞、小胶质细胞的相互作用，及其在血脑屏障调控中的潜在功能。
