综述：阿尔茨海默病的实验与转化模型：从神经变性到新的治疗见解

《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Experimental and translational models of Alzheimer’s disease: From neurodegeneration to novel therapeutic insights

本综述系统阐述了阿尔茨海默病（AD）的新型建模策略，涵盖从“按需神经变性”等前沿概念（如利用光遗传学激活淀粉样蛋白生成通路、病毒载体递送突变人源基因APP/PSEN/MAPT、合成tau原纤维类似物）到传统化学诱导（如ICV-STZ、Aβ注射、scopolamine）及转基因模型（如3xTg、5XFAD）。文章重点探讨了这些模型在模拟Aβ斑块、tau过度磷酸化、神经炎症等AD核心病理特征方面的贡献与局限，并展望了iPSC衍生类器官、单细胞多组学、高分辨率神经影像、“脑芯片”等创新平台在揭示疾病机制、加速转化治疗方面的巨大潜力。

　　

1. 引言

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种进展性中枢神经系统疾病，以神经元功能障碍和死亡为特征，其主要病理标志包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和过度磷酸化tau蛋白构成的神经纤维缠结（NFTs）。随着全球老龄化加剧，AD患病率持续攀升，预计到2050年全球患者将达1.52亿，亟需开发有效疗法。AD的发病涉及复杂机制，除Aβ和tau病理外，神经炎症、氧化应激、突触功能障碍等也共同推动疾病进展。动物模型是研究AD病理机制和筛选治疗策略的重要工具，但现有模型均无法完全模拟人类AD的复杂性。

2. 诱导方法

2.1. 化学诱导模型

2.1.1. 脑室注射链脲佐菌素（ICV-STZ）模型

该模型通过破坏脑内胰岛素信号通路，诱发氧化应激、神经炎症及胆碱能功能障碍，模拟散发性AD的早期代谢异常。大鼠脑室注射STZ（3 mg/kg）可导致学习记忆受损，并出现海马和皮层神经元损伤，常用于研究胰岛素抵抗相关的AD亚型。

2.1.2. 淀粉样蛋白诱导模型

直接向脑室或海马注射Aβ片段（如Aβ₄₂，最具致病性）可快速诱导Aβ沉积、突触损伤和认知障碍。此模型与氧化应激增强、乙酰胆碱受体功能紊乱密切相关，是研究Aβ毒性及抗Aβ药物（如Aducanumab）的重要平台。

2.2. 脑室给药模型

2.2.1. 秋水仙碱模型

脑室注射低剂量秋水仙碱（15 μg）通过破坏微管稳定性、激发神经炎症（COX-2、TNF-α等炎症因子上调）和氧化损伤，模拟AD相关的tau病理和神经元死亡。

2.3. 腹腔给药模型

2.3.1. 东莨菪碱模型

东莨菪碱（2 mg/kg，腹腔注射）作为竞争性毒蕈碱受体拮抗剂，通过增强乙酰胆碱酯酶（AChE）活性加速乙酰胆碱分解，导致胆碱能信号阻断和记忆障碍。该模型操作简便，广泛用于评估胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）的疗效。

2.3.2. 阿托品模型

长期腹腔注射阿托品（5 mg/kg，21天）可诱导Aβ斑块形成，揭示胆碱能信号与Aβ生成间的反馈关系。

2.3.3. 氯化铝（AlCl₃）模型

铝暴露（4 mg/kg，腹腔注射40天）通过抑制NADH脱氢酶引发线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症，导致皮层、海马神经元凋亡，适用于AD预防性干预研究。

2.4. 皮下给药模型

2.4.1. D-半乳糖诱导衰老模型

长期皮下注射D-半乳糖（50–200 mg/kg）通过代谢产生活性氧（ROS），引发氧化损伤、免疫抑制及钙稳态失衡，模拟年龄相关的脑功能衰退和胰岛素抵抗。

2.5. 基因修饰模型

2.5.1. 三转基因（3xTg）模型

该模型同时携带APP_Swe、PS1_M146V和tau_P301L突变，呈现Aβ斑块、NFTs、神经元丢失和认知缺陷，是研究家族性AD病理互作的经典模型。

2.5.2. 五突变（5XFAD）模型

5XFAD小鼠携带APP（瑞典K670N/M671L、佛罗里达I716V、伦敦V717I）和PS1（M146L、L286V）五处突变，在早期即出现严重Aβ沉积、神经炎症和神经元死亡，常用于疾病机制研究和药物筛选。

2.6. 自然发病模型

2.6.1. 自然衰老啮齿类模型

15–20月龄大鼠随年龄增长出现海马萎缩、学习记忆减退，伴有神经炎症和氧化应激，更贴近散发性AD的病理特征。

2.6.2. 高脂饮食模型

高脂饮食（脂肪占比约25%）诱发中枢胰岛素抵抗、脑血管流量减少及Aβ生成增加，模拟代谢异常相关的认知衰退。

2.7. 其他动物模型

2.7.1. 斑马鱼

其胚胎透明、繁殖快、易基因编辑（如CRISPR），适合大规模AD相关药物筛选，但神经元简单，与人类生理差异较大。

2.7.2. 秀丽线虫（C. elegans）

约40%基因与人类同源，易于研究Aβ和tau毒性，但体型小、寿命短。

2.7.3. 果蝇（Drosophila）

可表达人源APP、BACE-1和tau蛋白，模拟Aβ积累和记忆障碍，适用于遗传筛选。

2.7.4. 豚鼠（Cavia porcellus）

其Aβ序列与人类完全一致，且高胆固醇饮食可调控Aβ生成，是研究散发性AD的非转基因理想模型。

2.7.5. 非人灵长类（NHP）模型

与人类大脑结构高度相似，可自然形成Aβ沉积，但成本高、伦理约束强。

2.8. 体外模型

2.8.1. 神经母细胞瘤（SH-SY5Y）模型

该细胞系可分化为神经元样细胞，用于体外药物评估。

2.8.2. 诱导多能干细胞（iPSC）衍生模型

将AD患者体细胞重编程为iPSC后分化为神经元，可重现Aβ沉积、tau磷酸化等关键病理，适用于个体化机制研究和药物测试。

2.9. 创新建模策略

2.9.1. STZ-APP/PS1复合模型

结合ICV-STZ与APP/PS1基因突变，同时模拟散发性与家族性AD特征，呈现协同病理效应。

2.9.2. 高果糖模型

果糖摄入诱发胰岛素抵抗和糖代谢紊乱，揭示AD作为代谢疾病的特性。

2.9.3. 高血压模型

慢性高血压导致脑血流不足，加剧认知损伤，可与AD模型联用增强表型。

2.9.4. 最新技术进展

• •
  脑类器官与iPSC技术：三维培养体系更好模拟体内细胞互作与病理网络。
• •
  单细胞多组学：联合scRNA-seq、ATAC-seq等技术在单细胞水平解析AD进展中的转录组、表观遗传改变。
• •
  高分辨率神经影像：7T MRI、淀粉样蛋白/tau-PET等技术实现活体病理可视化。
• •
  微流体“脑芯片”：模拟血脑屏障与神经元网络，用于药物渗透性测试。
• •
  人工智能（AI）与机器学习（ML）：基于影像、语音、运动数据实现早期诊断与患者分型。
• •
  无创神经调控：如经颅直流电刺激（tDCS）、40 Hz光声刺激调控脑网络节律，延缓病理进展。
• •
  光遗传学：精准操控特定神经元活动，揭示AD相关神经环路机制。

2.10. 潜在未来模型

2.10.1. 四氧嘧啶模型

四氧嘧啶（160 mg/kg）诱导胰岛素缺乏和氧化应激，或可替代STZ用于代谢障碍型AD研究。

2.10.2. 乙酰胆碱酯酶相关模型

利用AChE激活剂（如解磷定）增强胆碱酯酶活性，模拟胆碱能缺损。

2.10.3. 脑区损伤模型

海马、皮层等认知相关脑区定向损伤诱导记忆丧失，但侵入性强、伦理争议大。

2.11. 新兴模型：光遗传与病毒载体系统

通过光遗传学精准调控淀粉样生成通路，或利用病毒载体递送突变基因（如APP、MAPT），实现AD病理的时空可控诱导。

3. 结论

AD动物模型已从单一化学诱导或基因修饰发展为整合代谢、环境、遗传的多因素系统。新兴平台如iPSC类器官、单细胞多组学、高分辨率影像和AI分析等正突破传统模型局限，推动精准医学发展。未来需继续优化模型以更贴近人类病理，同时坚守伦理底线，加速有效疗法向临床转化。