《Journal of Reproductive Immunology》：Regulatory T cells and decidual vascular remodelling – a new piece in the preeclampsia puzzle
编辑推荐：
本综述深入探讨了调节性T细胞（Treg细胞）在子痫前期（PE）发病机制中的核心作用。文章系统阐述了Treg细胞如何作为蜕膜免疫网络的主调控因子，通过调节子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）等功能，影响早期妊娠阶段的蜕膜螺旋动脉重塑这一关键过程。作者结合最新临床前研究证据，揭示了Treg细胞功能不全导致胎盘浅着床的新机制，为理解子痫前期的免疫起源提供了重要理论依据，并为开发新的诊疗策略指明了方向。
调节性T细胞与蜕膜血管重塑——子痫前期谜题的新线索
子痫前期是一种严重影响母婴健康的妊娠期高血压疾病，并发症发生率高达3%-5%，是导致孕产妇死亡和围产期发病的重要原因。尽管其确切的病理生理起源尚未完全阐明，但越来越多的证据表明，胎盘-子宫界面不受控制的炎症反应是子痫前期的关键致病因素。在这种炎症环境中，调节性T细胞（Treg细胞）作为免疫调节的核心角色，其功能不全与疾病的发生发展密切相关。
Treg细胞，蜕膜免疫网络的主调控者
在健康妊娠中，母体免疫系统需要建立对表达父源抗原的胎盘的免疫耐受。Treg细胞是一类专门负责免疫抑制和抗炎的T淋巴细胞亚群，在维持妊娠免疫耐受中扮演着枢纽角色。这群细胞通常高表达转录因子Foxp3、IL-2受体α链（CD25）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）。它们通过分泌抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β，以及通过细胞接触依赖的方式抑制效应性T细胞（如Th1和Th17细胞）的活化，从而遏制过度的炎症反应。在妊娠早期，Treg细胞在蜕膜中大量聚集，可占蜕膜T细胞的30%左右，不仅直接抑制针对父源抗原的免疫反应，还通过调节树突状细胞（DC）和巨噬细胞等其它免疫细胞，营造一个有利于胚胎植入和胎盘发育的局部免疫微环境。
Treg细胞功能不全与子痫前期的因果关系
临床观察发现，子痫前期患者外周血和蜕膜组织中的Treg细胞数量显著减少，且其免疫抑制功能受损，同时伴随效应性T细胞活动的增强。这种免疫失衡状态在症状出现前就已存在。多项啮齿类动物模型研究为Treg细胞功能不全导致子痫前期样症状提供了因果证据。例如，在妊娠早期短暂剔除Treg细胞，会引发胎儿生长受限（IUGR）和胎儿丢失，并伴随蜕膜螺旋动脉重塑受损、子宫动脉功能异常以及uNK细胞缺陷。
Treg细胞调控蜕膜血管重塑的新机制
子宫螺旋动脉的成功重塑是确保胎盘获得充足母血供应，支持胎儿正常生长的先决条件。该过程涉及滋养细胞对血管壁的浸润以及血管平滑肌层的重构。以往研究已知uNK细胞通过产生干扰素-γ（IFN-γ）和血管内皮生长因子（VEGFA）等分子在螺旋动脉重塑中发挥关键作用。最新研究揭示，Treg细胞是这一过程的上游驱动者。机制上，Treg细胞通过其分泌的细胞因子（如TGF-β和IL-10）调控uNK细胞的功能状态，防止其过度活化和产生细胞毒性，从而为滋养细胞的正常侵袭和血管重塑创造有利条件。当Treg细胞缺乏时，uNK细胞表型异常，干扰素信号通路和细胞毒性相关基因表达上调，最终导致螺旋动脉重塑失败和胎盘浅着床。
妊娠早期事件的决定性意义
子痫前期的临床症状虽在妊娠中晚期出现，但病根早在胚胎植入和胎盘发育初期就已种下。Treg细胞在妊娠极早期即被招募至子宫蜕膜，其数量和功能的 adequacy 对后续的血管适应和胎盘发育至关重要。对妊娠10-12周绒毛膜样本的分析发现，后来发展为子痫前期的女性，其蜕膜组织中的免疫相关基因表达已然失调。这支持了“妊娠早期免疫适应不良是子痫前期起源”的假说。Treg细胞的功能不全，可能源于父源抗原（通过精液）的免疫 priming 不充分、Treg细胞本身的不稳定（如FOXP3表达下降），或遗传易感性等因素。
诊疗前景展望
鉴于Treg细胞在子痫前期病理机制中的核心地位，针对Treg细胞的诊断和治疗方法展现出巨大潜力。未来可能的方向包括：开发基于外周血Treg细胞表型的早期筛查方法；探索通过生活方式干预或低剂量IL-2等生物制剂在体内扩增Treg细胞；以及采用过继性Treg细胞输注等细胞疗法。这些策略旨在在妊娠早期纠正免疫失衡，从而预防或改善子痫前期的发生发展。
总之，本综述系统整合了临床前证据，确立了Treg细胞在调控蜕膜血管重塑和预防子痫前期中的关键作用。这一新见解不仅深化了我们对疾病免疫起源的认识，也为开发新的干预措施奠定了坚实的理论基础。
