《Brain and Behavior》：Efficacy of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Postoperative Delirium in Elderly Patients Undergoing Non-Cardiac Major Surgery: A Randomized Controlled Trial
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本随机对照试验首次证实，术前对左背外侧前额叶皮层（DLPFC）施加高频重复经颅磁刺激（rTMS）可显著降低老年非心脏大手术患者术后谵妄（POD）发生率（8.1% vs 28.8%）。研究采用双盲设计，纳入249例患者，发现rTMS还能改善术后疼痛、睡眠质量、焦虑抑郁及衰弱状态。该非侵入性神经调控技术为围术期脑保护提供了新策略，对降低POD相关并发症具有重要意义。
研究背景
术后谵妄（POD）是老年手术患者常见的中枢神经系统急性并发症，表现为注意力障碍、意识水平改变和认知功能急性紊乱，多发于术后第1天至1周。在老年手术患者中发生率达5%-50%，与不良预后、住院时间延长、死亡及痴呆风险增加密切相关。其危险因素包括高龄、美国麻醉医师协会（ASA）身体状况分级>2、查尔森合并症指数（CCI）≥2及较低简易智力状态检查（MMSE）评分。病理生理机制涉及神经炎症、神经元老化、神经递质失衡及脑网络连接中断等多因素交互作用。目前预防策略中非药物干预被认为最有效。重复经颅磁刺激（rTMS）作为一种非侵入性脑刺激技术，通过高频刺激（>1Hz）增强皮层兴奋性，已证实在轻度认知障碍（MCI）、阿尔茨海默病（AD）等疾病中改善认知功能。背外侧前额叶皮层（DLPFC）是前额叶关键脑区，参与注意、记忆和情绪调节，是额顶控制网络（FPN）核心组件。本研究旨在探讨术前左DLPFC高频rTMS对老年非心脏手术患者POD的预防效果。
材料与方法
本研究为单中心前瞻性双盲随机对照试验，于2024年12月至2025年8月在嘉兴学院附属医院开展。纳入60岁以上、ASA分级≤III级、择期非心脏手术且麻醉时间≥2小时患者。排除标准包括：术前认知障碍（MMSE低于教育程度调整截断值）、体内金属植入物、神经精神疾病史、严重心脑血管疾病等。共358例患者筛查后，254例随机分至主动rTMS组（127例）和假刺激组（127例）。干预方案为术前1天和手术当天各接受1次10Hz rTMS，刺激左DLPFC，强度为静息运动阈值（RMT）110%，每次1080脉冲。假刺激组采用线圈倾斜90°模拟声响但避免有效刺激。主要结局为术后7天内POD发生率，采用意识模糊评估法（CAM）或重症监护室意识模糊评估法（CAM-ICU）每日评估两次。次要结局包括谵妄亚型、严重程度（谵妄评定量表修订版98[DRS-R-98]）、疼痛数字评分（NRS）、睡眠功能障碍评定量表（SDRS）、术后恶心呕吐（PONV）、衰弱量表（FRAIL）、医院焦虑抑郁量表（HADS）及C反应蛋白（CRP）等。
结果
最终249例完成意向性治疗（ITT）分析（中位年龄69岁，女性46.2%）。主动rTMS组POD发生率显著低于假刺激组（8.1% vs 28.8%，相对风险0.22，95%置信区间0.10-0.46，p<0.001）。符合方案集分析结果一致。主动rTMS组术后第1、3天疼痛强度（p<0.001）和睡眠质量（p<0.001）、第3、7天焦虑抑郁评分（p<0.001）及第1、7天衰弱评分（p<0.001）均显著改善，但PONV评分无组间差异。多因素逻辑回归显示，主动rTMS干预（调整后比值比0.15）和较高MMSE评分（调整后比值比0.57）是POD的独立保护因素。亚组分析表明rTMS效果在各预设亚组中一致。中介分析未发现疼痛、睡眠、焦虑或抑郁评分起中介作用。安全性方面，两组不良事件发生率无显著差异（19.4% vs 11.2%，p=0.074），主要为轻微头痛、头皮不适和肌肉抽动。
讨论
本研究表明术前左DLPFC高频rTMS可有效降低老年非心脏手术患者POD风险，其机制可能涉及多途径：首先，rTMS可能通过增强突触可塑性和调节前额叶控制网络功能，改善执行控制和网络连接；其次，高频rTMS可能减轻围术期神经炎症，抑制小胶质细胞活化及促炎细胞因子释放，保护血脑屏障（BBB）完整性；此外，rTMS可调节胆碱能、去甲肾上腺素能等神经递质系统，稳定认知-觉醒网络。研究还发现rTMS对术后疼痛、焦虑抑郁、睡眠障碍和衰弱有短期改善作用，但这些变化未中介主要结局，提示rTMS可能通过更直接的神经生物学机制起作用。本研究局限性包括单中心设计、样本量有限、盲法可能被感知差异影响、未采用MRI导航定位、评估时间点可能遗漏波动性谵妄事件及缺乏神经影像或生物标志物机制探索。
结论
术前高频rTMS靶向左DLPFC可显著降低老年非心脏手术患者POD发生率，且安全性良好。该非药物干预策略为围术期脑保护提供了新方向，但需多中心试验验证疗效、优化参数，并与现有预防策略比较。
