《Immunological Reviews》：Sex Differences in Response to Viral Vector Vaccines—Implications for Future Vaccine Design
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这篇综述系统梳理了病毒载体疫苗免疫应答中的性别差异现象，指出女性通常对传统疫苗（如流感疫苗）产生更强的体液和细胞免疫反应，但对新型病毒载体平台（如VSV、腺病毒载体疫苗）的应答存在更复杂的性别偏向。文章强调在疫苗设计、剂量和接种方案中考虑性别因素对确保安全性和有效性的重要性，并为未来精准疫苗策略提供新视角。
病毒载体疫苗免疫应答中的性别差异——现状与挑战
疫苗接种是公共卫生领域最重大的成就之一，世界卫生组织估计每年可预防350万至500万死亡病例。然而，新发和再发传染病疫情凸显了利用疫苗平台技术快速开发疫苗的必要性。近年来，疫苗诱导免疫反应的性别二态性受到广泛关注。为确保疫苗在不同性别中的安全性和有效性，应在疫苗设计、剂量和接种方案中考虑性别差异。
传统疫苗与新型疫苗平台的性别差异模式
对许多传统疫苗（如灭活流感疫苗）的研究表明，女性在接种后通常表现出比男性更强的先天性和适应性免疫反应。长期以来，学界认为女性对疫苗的体液和细胞免疫反应普遍优于男性。然而，与传统疫苗相比，针对新一代疫苗平台（如病毒载体疫苗）接种后性别差异的研究仍然有限。
病毒载体疫苗平台的特点与分类
病毒载体疫苗可分为复制型和非复制型。复制型病毒载体具有与减毒活疫苗相似的优点，抗原持续存在可诱导更强且可能更持久的免疫力。非复制型病毒载体疫苗通常具有更良好的安全性，同时仍能将抗原直接递送到宿主细胞中。病毒载体无需佐剂即可诱导先天免疫反应。
水泡性口炎病毒（VSV）载体疫苗的性别差异
VSV-EBOV疫苗在2013-2016年埃博拉疫情期间证明了其安全性、免疫原性和有效性。然而，关于VSV-EBOV免疫反应性别差异的数据稀少，大多数导致疫苗许可的临床试验未按性别分层免疫原性结果。一项对三项2期临床试验的事后分析发现，性别对免疫原性有影响：女性在接种后第28天的总IgG抗体水平和中和抗体反应均高于男性，并且这种差异持续到第365天。
黄热病病毒（YF-17D）载体疫苗的性别差异
YF-17D是一种减毒活病毒疫苗，单次接种可诱导持续数十年的保护性抗体反应。然而，该疫苗可能引起罕见的严重并发症，包括急性内脏性疾病（YEL-AVD）和疫苗相关神经性疾病（YEL-AND）。这两种严重并发症在男性中的发生率显著高于女性，男女比例介于2.75:1至6:1之间。有趣的是，YEL-AVD发病率的性别失衡随生命历程而变化：40岁以下病例中75%为女性，而40岁及以上病例中仅有11%为女性。
黑猩猩腺病毒（ChAd）载体疫苗的性别差异
ChAd载体疫苗被广泛用于针对多种病原体的疫苗开发，尤其在COVID-19大流行期间应用突出。尽管导致ChAdOx1 nCoV-19批准的临床试验包含了女性和男性，但数据大多未按性别分层或分析。一项对15，169名志愿者的分析发现，女性在接种ChAdOx1 nCoV-19后抗刺突IgG滴度高于男性，但在假中和滴度、抗体同种型或亚类方面未观察到性别差异。
疫苗诱导血栓性血小板减少症（VITT）与性别关联
ChAdOx1 nCoV-19疫苗接种后出现的VITT是一种罕见但严重的疫苗接种诱导自身免疫性血栓形成综合征。早期报告表明，年轻女性发病率较高，但后来的分析并未证实明显的性别主导地位。最初观察到更多年轻女性受影响可能反映了当时的疫苗接种人口统计学特征，特别是在推广初期接种疫苗的年轻女性医护人员比例较高。
麻疹病毒载体疫苗的性别差异
减毒麻疹病毒（MeV）已成为有前景的重组疫苗载体平台。其长期安全使用历史以及诱导强大体液和细胞免疫反应的能力，使其成为异源抗原的有趣递送系统。对标准非重组麻疹疫苗的性别差异已有数十年记录。研究表明，在儿童期和青春期，女性通常比男性产生更高的抗体水平。
MVA载体疫苗的性别差异
改良安卡拉痘苗（MVA）作为针对多种病原体的有前景的重组载体，近年来在其非重组形式作为抗猴痘病毒（MPXV）疫苗获得了新的重要性。MVA-BN（商品名Imvanex、Imvamune和JYNNEOS）是双价天花和猴痘疫苗。与复制型天花疫苗相比，非复制型Imvamune具有更良好的安全性。
MVA-MERS-S：针对MERS的新型候选疫苗
MVA-MERS-S是一种针对中东呼吸综合征（MERS）的重组MVA候选疫苗，表达MERS-CoV的全长刺突（S）蛋白，在早期临床试验中显示出前景。接种MVA-MERS-S未导致局部反应的性别偏倚，但女性在接种候选疫苗或安慰剂后报告的系统反应数量更多。
性别偏见的生物学机制
疫苗诱导免疫反应中的性别差异由多种因素共同塑造，包括性染色体、其他遗传和表观遗传因素、性激素以及微生物组等环境因素。女性和男性在性染色体上的差异在疫苗接种后免疫反应的性别偏倚中起关键作用。X染色体比Y染色体大，编码更多免疫相关蛋白和microRNA（miRNA）。
遗传因素：X染色体失逃逸与miRNA
尽管女性中一条X染色体通过X染色体失活（XCI）进行剂量补偿，但几个免疫相关基因逃避这种沉默，导致XX个体中表达更高。浆细胞样树突状细胞（pDC）中由于TLR7 XCI逃逸而导致的更高表达与更高的IFNα/β表达相关。此外，新证据表明miRNA可作为预测先天性和适应性免疫反应的有价值的生物标志物。
雌激素对免疫反应的影响
循环性激素水平以及激素受体在免疫细胞中的存在和分布作为转录调节因子，在塑造免疫反应中起关键作用。雌激素信号通过核受体ERα和ERβ以及膜相关G蛋白偶联雌激素受体（GPER/GPR30）发生。雌激素受体信号调节B细胞的增殖、分化和功能。
睾酮与其他雄激素的作用
与雌二醇相比，睾酮通常被描述为具有免疫抑制作用。睾酮可以转化为雌激素或其他雄激素，通过雄激素受体（AR）发出信号。AR信号影响胸腺中的T细胞发育，并抑制CD4+和CD8+T细胞。
病毒载体疫苗应答中性别二态性的挑战与未来方向
丝状病毒、SARS-CoV-2和Mpox的近期疫情凸显了新一代疫苗在应对新发传染病方面的重要性。作为可轻松调整以对抗新发传染病的疫苗平台之一，病毒载体疫苗提供了良好的安全性和免疫原性特征，诱导强大的体液和细胞免疫反应。
未来研究的关键领域
对疫苗平台进行系统比较并一致地以性别分层方式报告数据，对于推进下一代疫苗和为更高效、量身定制的疫苗方法铺平道路至关重要。关键的第一步是一致和标准化地将生物性别作为关键变量纳入，并调整临床试验设计以更好地捕捉性别偏倚反应。
结论
病毒载体疫苗可能诱导与传统疫苗（例如蛋白质疫苗）不同的免疫反应，可能导致独特的性别特异性偏倚。为了推进下一代疫苗并为更精准的疫苗方法铺平道路，未来研究应系统比较可用的疫苗平台，并一致地以性别分层方式报告数据。将生物性别作为关键变量一致且标准化地纳入，并调整临床试验设计以更好地捕捉性别偏倚反应，是关键的第一步。
