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宿主蛋白Syntenin通过PDZ结构域调控多种病毒感染机制，包括冠状病毒利用其连接炎症信号与内体入胞、HPV依赖CD63-Syntenin-ALIX复合体调控病毒囊膜 trafficking、HCV通过Syntenin介导外泌体组装分泌病毒蛋白、DENV利用蚊源Syntenin包装病毒RNA增强传播，而HIV则通过Syntenin抑制病毒融合。研究揭示Syntenin在病毒入侵、组装、免疫逃逸等环节的关键作用，其PDZ结构域可被病毒保守 motif靶向，为开发基于Syntenin的广谱抗病毒疗法提供新靶点。
叶夫根尼娅·哈尔基夫斯卡|奥尔哈·什克尔|尹京金
韩国科学技术院（KIST）生物医学科学与技术系，韩国科学技术大学（UST），首尔02792，大韩民国
摘要
Syntenin是一种多功能PDZ结构域适配蛋白，能够协调膜运输、细胞骨架重塑和外泌体生物发生。最初被鉴定为一种与syndecan结合的分子，Syntenin后来被证实是连接膜受体与细胞内信号通路的中心枢纽，这些信号通路调控粘附、运动、免疫信号传导和细胞可塑性。尽管在癌症和神经发育研究中得到了广泛研究，但最近的发现表明，多种病毒利用Syntenin来促进其复制、组装或传播。本文综述了不同病毒感染中关于Syntenin与病毒相互作用的现有证据，以阐明其分子机制。冠状病毒利用Syntenin将PDZ结合基序与p38 MAPK驱动的炎症反应和内吞体进入过程联系起来。乳头瘤病毒和Epstein–Barr病毒则劫持CD63-Syntenin-ALIX复合体来控制囊泡介导的运输。丙型肝炎病毒利用Syntenin分泌具有E2修饰的抗抗体外泌体。登革热病毒则利用其蚊子同源蛋白AeSyntenin来包装子基因组RNA（sfRNA）以利于传播。人类T细胞白血病病毒1型通过其Tax-1癌蛋白与Syntenin的PDZ结构域结合，重塑细胞外囊泡内容物并促进病毒扩散。相比之下，在人类免疫缺陷病毒感染期间，Syntenin限制病毒在细胞膜的融合，尽管病毒核衣壳模仿了Syntenin的PDZ结构域以促进病毒颗粒的释放。总体而言，这些发现表明Syntenin是宿主-病毒界面上的一个动态调节因子，既能发挥促病毒作用，也能发挥抗病毒作用。针对Syntenin PDZ结构域的新药策略进一步凸显了其作为广谱、宿主定向抗病毒靶点的潜力。
引言
Syntenin-1，也称为MDA-9或SDCBP，是一种32 kDa的胞质适配蛋白，最初被鉴定为一种与syndecan结合的分子，它将跨膜蛋白聚糖连接到细胞骨架和信号传导组件[1]。该蛋白包含298个氨基酸，具有两个串联的PDZ（PSD95/Dlg/ZO-1）结构域，分别是PDZ1（残基114–193）和PDZ2（残基198–273），两侧各有一个约112个氨基酸的N端区域和一个24个氨基酸的短C端尾部[2]。每个PDZ结构域都采用典型的折叠结构，由六个β链（β1-β6）和两个α螺旋（α1和α2）组成，形成一个紧凑的β夹心结构[3]。PDZ结构域通常识别C端肽基序，根据末端残基的不同分为I类（?S/T-X-Φ）、II类（?Φ-X-Φ）或III类（?D/E-X-Φ）[3]。Syntenin在这些类别中表现出广泛的特异性，PDZ1主要结合I类和III类肽基序，而PDZ2主要结合I类和II类基序[3][4]。Syntenin-2最初是从脑cDNA文库中克隆出来的，作为syndecan-2的结合伴侣，与Syntenin-1具有高度同源性，PDZ结构域的氨基酸一致性超过70%，并且具有相似的结构组织[5][6]。
功能和生化研究表明，PDZ2为syndecan提供高亲和力的结合位点，而PDZ1则提供辅助稳定作用；两者共同参与最大程度的结合[7]。互补的NMR和晶体学分析表明，两个PDZ结构域可以同时结合多种肽配体，包括来自syndecan、neurexin和ephrin-B的配体，其中PDZ2以典型模式结合，而PDZ1则采取非典型构象[8]。这种不对称和协同的识别机制使Syntenin能够聚集膜受体并连接不同的信号复合体。最近的结构和分子动力学分析显示PDZ1在配体结合环具有显著的构象灵活性，这与较为刚性的PDZ2框架形成对比。这种动态不对称性解释了Syntenin的结合多样性，PDZ1赋予适应性，而PDZ2则稳定串联结构，从而为选择性抑制剂的设计提供了结构基础[9]。
Syntenin-1作为一种多功能PDZ结构域适配蛋白，参与多种生理过程的调节，包括囊泡运输、细胞粘附、外泌体形成、泛素化、神经发育和免疫调节[2][10]。通过与多种结构和信号伴侣（如syndecan、ALIX、c-Src以及运输所需的内吞体分选复合体ESCRT）的相互作用，Syntenin组织膜结构并传递细胞内信号网络，从而调控细胞骨架重塑、细胞运动、囊泡运输和突触可塑性[10]。Syntenin的N端结构域通过保守的LYPX(n)L基序与ALIX结合，促进内吞体膜的腔内出芽，与syndecan共同形成关键的syndecan-syntenin-ALIX轴，协调膜运输和信号传导[11]。同样，Syntenin-2也与ALIX和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）相互作用，参与外泌体形成和核内PIP2的组织，以及细胞分裂和存活，这突显了Syntenin家族内的共同机制和潜在功能差异[5][12]。
多项研究表明，Syntenin-1在多种癌症类型中表达升高，包括黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、结直肠癌和前列腺癌，它在这些癌症中促进增殖、迁移、侵袭、血管生成、抗凋亡能力以及转移扩散[13]。大量证据表明，Syntenin-1通过参与多种致癌通路（如c-Src、FAK、AKT、p38 MAPK、NF-κB和EGFR/VEGFR级联反应）来驱动转移信号传导，使其成为恶性进展中的关键调节中心[5][14]。值得注意的是，使用基因沉默方法（shRNA或siRNA）或PDZ结构域抑制剂（如PDZ1i）进行实验性抑制可以显著减少肿瘤生长和侵袭性，这支持了它作为治疗靶点和侵袭性癌症预后生物标志物的价值[13][15]。功能研究表明，Syntenin控制乳腺癌中小外泌体的蛋白质组成和粘附相关特性，影响器官趋向性和细胞迁移[16]。研究表明，TBK1介导的Syntenin-1在Ser6位的磷酸化可激活MAPK信号传导，驱动非小细胞肺癌的增殖和转移[17]。在三阴性乳腺癌中，SDCBP通过防止BACH1的泛素化和降解来稳定促转移转录因子BACH1，建立了一个新的PDZ1依赖性轴，增强肿瘤生长和代谢适应[18]。在多发性骨髓瘤中，遗传或药物抑制骨髓基质细胞中的Syntenin会破坏肿瘤-基质通信，恢复药物敏感性，并干扰STAT3、AKT-mTOR和MAPK信号传导[19]。Syntenin-2也在某些癌症类型中表现出特异性表达，特别是在胰腺癌和胆管癌中上调，尽管其对肿瘤生物学的确切贡献仍不明确[5]。
尽管Syntenin作为囊泡动力学和细胞信号传导的核心调节因子的作用越来越受到重视，但在病毒感染中的具体作用仍散见于孤立的研究中。许多病毒，包括腺病毒、乳头瘤病毒、HTLV-1、流感病毒、HIV和冠状病毒，利用PDZ结合基序劫持宿主的PDZ结构域蛋白，从而破坏细胞极性、粘附和凋亡，以促进复制和传播[20]。此外，病毒还可以利用与Syntenin介导的囊泡系统共享核心组件的外泌体机制来促进免疫逃逸和细胞间传播[21][22]。例如，HTLV-1的Tax-1与Syntenin-1结合，重塑细胞外囊泡组成并促进病毒传播，这一效应可以通过小分子PDZ抑制剂逆转[23]。同时，登革热病毒利用蚊子同源蛋白AeSyntenin选择性地将子基因组RNA包装到唾液外泌体中，提高传播能力[24]。Syntenins不仅参与外泌体生物发生，还参与囊泡摄取和细胞间的病毒物质交换（图1），这突显了它们作为病毒-宿主通信中心中介的作用[25]。然而，目前尚无全面的研究系统地探讨病毒如何利用Syntenins来支持感染、复制或传播。本文旨在通过整合不同病毒系统的机制见解，阐明Syntenins在病理发生中的依赖性作用，并强调其作为宿主定向抗病毒靶点的潜在价值。
部分摘录
Syntenin在SARS-CoV和SARS-CoV-2感染中的作用
严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）的包膜（E）蛋白包含一个短的C端PDZ结合基序（PBM），该基序介导与宿主含PDZ结构域蛋白的相互作用，包括Syntenin。实验证据表明，这种关联依赖于构成PBM功能核心的四个末端残基，因为删除或突变这些氨基酸会消除与Syntenin的共沉淀现象，表明病毒基序直接与
人乳头瘤病毒感染中的Syntenin
人乳头瘤病毒（HPVs）通过不依赖clathrin的、依赖tetraspanin的内吞途径进入上皮细胞。最近的研究发现CD63–Syntenin-1–ALIX复合体是高风险HPV类型（包括HPV16、HPV18和HPV31）进入后运输的中心调节因子[29]。内吞后，病毒衣壳在CD63阳性的内吞体内积累，Syntenin-1逐渐被招募。CD63或Syntenin-1的缺失会显著降低感染效率Epstein-Barr病毒感染中的Syntenin-1
Epstein–Barr病毒（EBV）潜伏膜蛋白1（LMP1）是一种多功能病毒癌蛋白，在EBV相关恶性肿瘤中大量表达，并通过细胞外囊泡（EVs）释放。含有LMP1的EVs调节受体细胞的增殖、迁移和免疫活性，从而促进肿瘤进展和微环境的重塑。蛋白质组学和功能分析显示LMP1与ESCRT机制的多个组件相互作用丙型肝炎病毒感染中的Syntenin-1
丙型肝炎病毒（HCV）的组装涉及宿主脂蛋白，形成混合脂病毒颗粒（LVPs）。蛋白质组学分析显示，除了载脂蛋白外，还包括Syntenin-1在内的多个宿主因子与含有E2的颗粒结合[34]。功能丧失研究表明，Syntenin敲除对HCV基因组复制、蛋白质合成或感染性病毒颗粒的产生影响微乎其微，表明它对病毒的典型生命周期不是必需的。登革热病毒感染中的AeSyntenin（蚊子载体)
登革热病毒（DENV）利用蚊子的Syntenin同源蛋白（AeSyntenin）选择性地将子基因组RNA（sfRNA）包装到唾液EVs中[24]。当通过蚊子叮咬进入宿主皮肤时，sfRNA抑制局部免疫反应，从而增加接种部位的病毒复制并促进后续传播，使其成为登革热病毒致病性的重要决定因素。DENV感染蚊子细胞会增加EV的分泌HTLV-1和PDZ介导的病毒传播中的Syntenin-1
人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）除了通过病毒学突触直接细胞间传播外，还利用EVs作为辅助传播途径。病毒癌蛋白Tax-1是一种多功能转录调节因子，与多种宿主含PDZ结构域的蛋白相互作用，调节信号传导和囊泡组成。全面的蛋白质组学分析显示Tax-1与超过三分之一的人类PDZome结合，包括Syntenin-1[23]。使用NMR进行的结构分析Syntenin在HIV-1生命周期中的功能
与其他许多病毒不同，Syntenin-1在人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染中主要起限制作用。Syntenin-1将跨膜受体连接到肌动细胞骨架，并调节极化信号传导。在HIV-1进入过程中，病毒包膜糖蛋白（Env）将Syntenin-1招募到病毒-细胞接触位点，通过与CD4的PDZ结合界面相互作用Syntenin的药理学抑制：策略和治疗潜力
除了在病毒感染中的多种功能外，Syntenin长期以来还被认为是一种肿瘤进展和转移的调节因子。因此，开发Syntenin的抑制剂最初是针对肿瘤学领域的，旨在抑制其PDZ结构域介导的支架活性，该活性控制外泌体生物发生、细胞迁移和信号传导。这些研究为抗病毒策略提供了有价值的框架，因为许多病毒也利用Syntenin的PDZ结构域结论
在不同的病毒家族中，Syntenin作为一种多功能宿主支架蛋白，被病毒反复利用来操纵膜运输、免疫信号传导和细胞外囊泡通信。在大多数情况下，Syntenin起到促病毒作用，支持病毒进入、组装或免疫逃逸：冠状病毒利用它将PDZ结合基序与炎症信号传导和内吞体进入过程联系起来；乳头瘤病毒依赖CD63–Syntenin–ALIX复合体进行内吞后
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
本研究得到了韩国政府资助的国家研究基金会（NRF）（MSIT）的资助（RS-2023-00261784）和KIST机构计划（26E0121）的支持。
